作者 l Armstrong
编辑 l 细胞房间
2018年9月3日，EMA批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi（Caplacizumab）用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成为首个特异性的aTTP治疗药物，也是首个上市的纳米抗体药物。此外，FDA已经授予Caplacizumab优先审评资格，目标审评决策时间为2019年2月6日。据分析师预测，该药物销售峰值或将达到4亿美元。
▲ TTP近百年认知和治疗进展
赛诺菲抗体药布局
赛诺菲在生物药领域布局颇多，但也充满坎坷。考虑到甘精胰岛素专利到期，赛诺菲尝试收购Mankind的口服胰岛素，结果销售不佳草草收场。与韩美就长效GLP-1（Fc偶联）等达成42亿美元协议，不久又大幅缩水。抗体领域，很早就与再生元达成合作，虽然相继迎来PCSK9抗体Praluent、IL-4/IL-13抗体Dupixent和IL-6R抗体Kevzara的上市，但错失Eylea这一重磅产品成为最大败笔。尽管如此，赛诺菲仍希望在抗体领域有所作为，2018年1月，赛诺菲以39亿欧元将纳米抗体龙头生物公司Ablynx收入麾下。Caplacizumab正是Ablynx产品线中的一员。
Ablynx与默沙东、诺和诺德、勃林格殷格翰等跨国药企有广泛合作，并将其中一款产品RANKL纳米抗体ALX-0141的中国区权益授权给亿腾医药。
▲ Ablynx 研发管线
纳米抗体发展历史
1993年，科学家首次发现单链抗体；2001年，Ablynx在比利时成立；2007年，首个纳米抗体进入临床研究；2018年，首个纳米抗体Caplacizumab获批在欧盟上市。国内方面，康宁杰瑞率先申报靶向PD-L1的纳米抗体KN035，并随后获得FDA批准临床研究。
▲ 纳米抗体发展历程
Caplacizumab药物设计
纳米抗体有分子量小的优势，但也有半衰期短的问题。如康宁街瑞开发的PD-L1抗体KN035，就采用Fc融合的方式来延长半衰期。Ablynx的纳米抗体则采用了不同的策略，将纳米抗体药物融合到另一个抗白蛋白的纳米抗体，药物在血液中与白蛋白结合以延长半衰期。Caplacizumab则不然，通过一个3*丙氨酸（AAA）的linker，连接2个抗vWF的纳米抗体。Caplacizumab与vWF的结合，即可以延长其半衰期。Caplacizumab的半衰期为10-30h，与报道的vWF相当（部分药物结合vWF，过量药物随肾小球滤出快速清除），这也从一个侧面证明了其作用机制。
▲ Caplacizumab作用机制
Caplacizumab包含259个氨基酸，由AAAlinker连接2个128个氨基酸的VH组成，具体序列如下：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSS
Caplacizumab的获批意义
获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）是由于ADAMTS13活性缺乏，导致形成vWF-血小板多聚物，导致血小板线环的形成，引发组织缺血和末端器官损伤。
▲ aTTP致病机理
在Caplacizumab之前，aTTP没有特异性疗法，只能采用血浆置换或者免疫抑制剂来缓解。在这种情况下，仍有高达10-20%的死亡率，且易发生治疗耐受、停止血浆置换后疾病迅速进展。
TTP的特异性防止治疗主要是防止血小板性微血栓的形成，ADAMTS13、ADAMTS13抗体、vWF是主要的研究靶点，如今vWF首先带来突破性进展，经过临床验证获批上市。
▲ TTP治疗靶点
Caplacizumab结合到vWF的A1 domain，可以阻止血小板string的形成，是首个针对aTTP的特异性疗法。
▲ Caplacizumab作用机制
Caplacizumabo的获批主要基于II期临床试验TITAN和III期临床试验HERCULES。首次给药采用静脉注射，后续给药采用皮下注射，注射频率和剂量为每日一次，每次10mg。
▲ III期临床试验HERCULES的设计方案
HERCULES主要终点为回复正常血小板活性的时间。
与安慰剂相比，aTTP 相关死亡、aTTP 和/或主要血栓栓塞事件的合并结果检测指标也下降 74%。
Ablynx建立了成熟的毕赤酵母表达和纯化工艺，表达量高达1g/l以上。
小编评论
Ablynx产品线非常丰富，纳米抗体或将带来更多的惊喜。更让小编觉得高兴的是，国内有康宁杰瑞这样的企业，深耕新技术领域且布局颇具新意。康宁杰瑞首个纳米抗体选择了PD-L1靶点，开发出常温稳定的制剂，更便于使用。当前国内生物制药处于紧追国际上的热门靶点，重复性较高。在这种环境下，深耕技术平台，打造差异化产品，才能真正在竞争中赢得一席之地。
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王 刚 博士：细胞和基因疗法的法规进程
秦刚/黄晓东：抗体偶联药物（ADC）的工艺质量研究及质量控制的关键挑战
David Kapitula：生物药生产场地和设施设计－GMP合规与效率考虑
冯 辉 博士：做国际化生物创新药在生产和质量方面的挑战与策略
辛 强 博士：药明生物-中国最大的CDMO是如何管理质量的？
林 巧 博士：如何成为一名优秀的生物药QA人才
参考资料
Camelid Single-Domain Antibodies=Historical Perspective and Future Outlook；
Evaluation of efficacy and safety of the anti-vWF Nanobody ALX-0681 in a preclinical baboon model of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura；
Novel Antiplatelet Agents：ALX-0081, a Nanobody Directed towards von Willebrand Factor；
The TITAN trial – Assessing the efficacy and safety of an anti-von Willebrand factor Nanobody in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura；
Understanding therapeutic targets in thrombotic thrombocytopenic purpura；
Results of the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Hercules Study of Caplacizumab in Patients with Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura.
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