辅助生殖技术(AＲT)广泛用于治疗各种不孕症,AＲT治疗的种类主要为体外受精(IVF),其次是卵细胞浆内单精子注射(ICSI)和宫腔内人工授精(IUI)。生殖临床常规应用控制性促排卵方案(COS)以获得多个卵子和胚胎进行选择,大多移植2～3个胚胎,以提高临床妊娠率、增加活产率。在所有AＲT自然流产中,早期流产发生率约85%,显著高于晚期流产(约15%)。人类生殖中,遗传学和子宫异常、内分泌和免疫功能异常、感染性疾病、环境污染、精神因素、生活方式、高龄和多胎妊娠等因素可导致流产,而不孕症患者常常具有上述一项或多项因素。AＲT操作是否增加自然流产率尚存争议。在此主要讨论AＲT不孕症病因及AＲT操作与自然流产之间的关系。
1 不孕症原因与自然流产
不孕原因包括年龄、输卵管因素、子宫内膜异位症、子宫异常、内分泌和免疫功能异常、感染性疾病、PCOS、男性因素不育、卵巢储备功能和卵巢反应性低下等,因部分原因与自然流产的关系,该期专题讨论有专门题目讨论,此文仅涉及以下内容。
1.1 AＲT夫妇年龄与自然流产
进行AＲT治疗的不孕妇女的平均年龄明显高于自然妊娠的妇女,欧美国家进行AＲT治疗的年龄为35岁,50%的患者年龄＞35岁,在中国为32～34岁;而自然妊娠的女性平均受孕年龄为27～28 岁。在AＲT治疗中,＜35岁的流产率15%以下,40岁时为29%,43岁以后为50%,增加3倍以上。而在赠卵IVF、ICSI治疗中,AＲT治疗的活产率与受者年龄无关,流产率为13%左右,因为赠卵者的年龄均小于35岁,大多在30岁以下。随着女性年龄的增长,子宫纤维瘤、子宫内膜息肉、子宫腺肌病、输卵管疾病等的发生风险增高,亦会对生育力产生不利影响。对IUI治疗的回顾性研究表明,随着男性年龄的增加(＞45岁),妊娠率下降、流产率增加,男方年龄在30岁以下和45岁以上妊娠率分别为12.3%和9.3%,流产率分别为13.7%和32.4%,该研究未适当控制和矫正混杂因素的影响,但提示男方年龄可能亦是导致AＲT流产率增加的因素。
1.2 输卵管因素不孕与自然流产
盆腔输卵管因素是不孕症的主要原因之一,约占不孕症的30%～50%。生殖道炎症、子宫内膜异位症和盆腔手术等常导致盆腔粘连、输卵管炎症而发生输卵管远端闭锁积水,无论是单侧或双侧输卵管积水,均可间断或连续倒流至宫腔中,最终形成超声下可见或不可见宫腔积液,对胚胎产生损害、降低子宫内膜的接受性,影响胚胎着床,降低AＲT临床妊娠率、增加早期自然流产率。文献报道输卵管积水对IVF临床妊娠率降低约50%,自然流产率增加约2倍。故对胚胎移植前(鲜胚或冻胚)输卵管积水的处理对妊娠结局起着决定性的作用,因部分输卵管远端梗阻积水难于应用超声检查识别,应该进行输卵管造影以了解输卵管远端闭锁及积水状况。在胚胎移植前行近端输卵管结扎术、远端造口、输卵管切除或经宫腔镜下近端粘堵可以解决输卵管积水反流至宫腔,可提高种植率、临床妊娠率和降低流产率。
1. 3 卵巢储备功能和卵巢反应性与自然流产
对于卵巢储备功能低下、卵巢低反应的不孕女性,获卵数降低,可用胚胎减少,而相对质量较差的胚胎也进行了移植,故流产率增加。但年轻者的卵子质量仍然相对优良,虽然临床妊娠率下降但是流产率可能不升高,而高龄者由于获卵数减少、卵子质量下降,可用胚胎数减少、胚胎质量下降,故临床妊娠率降低、流产率增加、活产率减少。2014发表的有关英国人类生殖与胚胎管理局(HFEA)402185周期COS分析,发现获卵数与流产率密切相关,当获卵数达到一定水平,流产率从20%降至13%,按照获卵4个、10个和15个分组,流产率逐渐下降,而大于20个卵的流产率并不增加。故认为卵巢低反应包括卵子数量和卵子质量的下降,导致妊娠率下降,流产率增加。
2 辅助生殖技术操作与自然流产
2.1 IUI、IVF 和ICSI
IUI主要用于轻度的男性不育和需要供精的患者,也用于不明原因不孕和排卵障碍的患者,可在自然周期或促排卵周期进行。尚无大数据研究比较不孕夫妇的自然妊娠流产率与IUI的自然流产率。IVF广泛用于治疗输卵管因素不孕、子宫内膜异位症、中度男性不育、排卵障碍经多次促排卵治疗仍然不孕的患者等。ICSI则用于严重男性因素、受精失败、附睾或睾丸来源的精子。ICSI逃避了自然选择过程,可能增加非整倍体和新发性染色体异常,ICSI操作是否对胚胎产生不利的影响,目前报道不一。
研究表明,矫正年龄的影响,IVF及ICSI导致的流产与自然妊娠的流产率相似,约在15%～20%,IVF与ICSI早期流产率无显著差异,约在15%左右;lVF单胎妊娠早期流产率与ICSI单胎妊娠早期流产率相似,提示AＲT治疗未对早期自然流产有负面作用。亦有几项研究表明ICSI自然流产率低于常规IVF,可能与大部分男性因素不育的妻子年龄较轻有关。目前资料表明ICSI和IVF的早期妊娠结局相似,无证据表明ICSI会导致早期流产率增加。IVF及ICSI在临床常规应用的是经COS获得的成熟卵子,而仅有少数IVF中心采用未成熟卵体外培(IVM)。大多数文献报道,与IVF及ICSI相比,IVM的临床妊娠率较低、而流产率较高。2013年的Meta分析表明,与自然妊娠早期流产的染色体异常发生相比,AＲT治疗不增加早期妊娠流产中染色体异常的发生率; 非整倍体的发生与年龄相关,35岁以上妇女非整倍体发生率增加。有研究比较ICSI和IVF胚胎非整倍体发生率无明显差异,ICSI用于非男性因素不育与对照组相比,自然流产中的非整倍体和染色体异常亦无显著差异,证实ICSI技术自身不会增加胚胎非整倍体发生的风险。根据目前的研究资料,ICSI获得妊娠的后代异常,主要是父母双方自身潜在的风险增加了胚胎异常的几率,而非ICSI操作所致。
IVF、ICSI的自然流产率与卵子年龄和不孕夫妻直接相关,AＲT技术的改进和发展并不能改善年龄对卵子胚胎的影响,仍然不能够降低早期自然流产率。
2.2 促排卵药物
IVF及ICSI治疗中常规应用促性腺激素(Gn)进行控制性促排卵治疗,Gn是常用药物,少部分应用氯米芬(CC)或来曲唑,Gn和CC是否影响IVF及ICSI的流产率? 由于IVF及ICSI治疗涉及的环节太多,难于分析某项因素的影响。文献报道不孕妇女应用CC或Gn进行促排卵治疗,＜35岁以下的自然流产率为18.8%,而＞35岁的流产率为26.8%,与普通人群相似,亦随着年龄的增加而增加。近期的多中心队列研究表明,不孕患者经过各种治疗获得第一次临床妊娠的自然流产率为15%左右,自然妊娠的流产率为14.5%,认为外源性CC、Gn并不增加自然流产率,需要进行更多的前瞻性研究以得出结论。
2.3 控制性促排卵方案
IVF、ICSI中最常用的COS方案是GnＲHa(长效制剂或短效制剂)长方案和Gn-ＲH拮抗剂(GnＲHant)方案。2014 年Meta分析表明,卵巢正常反应者采用GnＲHant方案组的Gn应用天数、Gn 量、获卵数、OHSS、临床妊娠率低于GnＲHa长方案组,但是继续妊娠率、流产率、周期取消率在两组间无显著差异。比较应用两种COS方案的后续全胚冷冻后冻胚移植(FET),每周期的临床妊娠率和流产率无显著差异。近年的几项前瞻性随机研究则报道两种方案的鲜胚临床妊娠率和流产率无显著差异。PCOS是卵巢高反应、OHSS的高危人群，Meta分析比较两种方案的鲜胚临床妊娠率和流产率相似,而Gn-ＲHant方案明显降低了重度OHSS的发生,故对PCOS妇女进行IVF及ICSI治疗应该首选GnＲHant方案。2013年对卵巢低反应者的Meta分析表明,与GnＲHa长方案比较,GnＲHant方案的获卵数、E2峰值、子宫内膜厚度较低,差异有统计学意义,但是取消率、临床妊娠率差异无统计学意义,未报道流产率的差异。有研究者比较GnＲHant方案与GnＲHa隔日给药的短方案,表明GnＲHa短方案的临床妊娠率降低、流产率增加。但是比较随后的冻胚移植,则两组的临床妊娠率和流产率无显著差异。在GnＲHant方案中,应用Gn-ＲHa促卵子成熟和激发排卵(trigger),明显减少甚至消除了中重度OHSS的发生。与应用绒促性素(HCG)激发排卵相比,由于黄体功能的缺陷和对子宫内膜接受性的影响,临床妊娠率降低、流产率增加,但是强化黄体支持方案,包括激发排卵日加用低剂量HCG、在取卵日给予HCG、黄体期加用小剂量HCG、用雌激素加孕激素进行黄体支持等,可达到与HCG激发排卵相同的临床妊娠率,流产率亦无显著差异。GnＲHa激发排卵与HCG激发排卵相比,后续FET的临床妊娠率和流产率无显著差异。
总之,应用GnＲHa长方案与GnＲHant方案进行IVF、ICSI治疗的临床妊娠率和自然流产率相似,Gn-ＲHa短方案的临床妊娠率较低、流产率较高。
2.4 新鲜胚胎与冻融胚胎
移植早期大多数文献报道冻胚移植的流产率高于鲜胚移植,认为冻融过程与流产率增加有关。近年来由于冻融胚胎技术的改进,文献报道冻胚移植与鲜胚移植的早期自然流产率相似。虽然并不是所有冷冻的胚胎都能耐受冷冻及解冻的过程,但经历冻融的胚胎可能有更高的活性,胚胎的质量不比新鲜周期的胚胎低,这可能是两组流产率无差别的原因之一。近期有些文献比较＜35岁妇女的鲜胚与冻胚临床结局,表明冻胚的临床妊娠率和继续妊娠率均高于鲜胚移植,认为冻胚的胚胎与内膜协同性更好,子宫内膜容受性改善,而鲜胚期移植由于COS导致的高雌激素水平降低了子宫内膜的容受性,减少了临床妊娠率、增加了流产率。冻胚移植中常用自然周期或激素补充治疗(HＲT)方案准备子宫内膜,大多文献报道两种方案临床妊娠率和流产率无显著差异; 亦有研究比较在冻胚移植周期应用HＲT治疗较自然周期(黄体期给予孕酮HCG)的流产率增加,但临床妊娠率相似。因此尚需要前瞻性随机临床试验进一步证实。
3 不孕患者进行AＲT治疗影响妊娠及流产的其他因素
3.1 多胎妊娠
由于超促排卵药物的应用和接受AＲT治疗的患者常规移植2～3个胚胎,多胎妊娠率较自然妊娠显著升高,双胎的晚期自然流产率是单胎的2～3倍,约50%的双胎和几乎全部的三胎妊娠均在37周前分娩。
3.2 肥胖和超重
文献报道随着BMI的升高,因卵巢反应不良的周期取消率增加,每周期Gn用量增加,BMI与获卵数、发育胚胎数呈负相关。超重和肥胖妇女的可用胚胎数较少,生化妊娠率随BMI升高而增加,继续妊娠率较低,周期活产率较低。但也有文献报道认为超重和肥胖对临床妊娠率、流产率和继续妊娠率无明显影响。Meta分析肥胖妇女接受赠卵的IVF治疗结局,表明着床率、流产率和活产率与非肥胖者相似,肥胖对接受赠卵的生育结局无明显影响,认为肥胖主要影响了卵子发育而非子宫内膜。
3.3 心理因素与自然流产
不孕症患者常有巨大的心理压力,焦虑、抑郁情绪较普遍,侵入性及复杂性的辅助生殖技术、对治疗的高预期值以及所带来的经济负担亦对患者产生巨大的心理压力。部分文献报道认为IVF-ET的女性患者在治疗时明显的焦虑及抑郁将降低临床妊娠率,而对IVF 流产率的影响尚缺乏文献报道。
综上所述,自然流产是生育期妇女所遇到的常见问题,亦是进行AＲT 治疗不孕妇女妊娠后常见的合并症之一。高龄和不孕症的部分原因如子宫腺肌病、子宫内膜异位症、肥胖是自然流产的高危因素,对于可以调整的流产高危因素应该在AＲT治疗前予以处理,如输卵管远端闭锁积水、肥胖和超重、吸烟,而那些不能够矫正的因素如女方年龄、染色体异常、卵巢储备功能降低和卵巢低反应等应该在治疗前告知患者。辅助生殖技术操作是否增加自然流产率尚不能够定论。目前的资料似乎并不支持不孕治疗包括AＲT增加自然流产的风险,应该进行更多的临床研究排除混杂因素,这些混杂因素常常难于解释目前的数据。不孕治疗的目的是令不孕夫妇获得健康的婴儿,故进一步的研究应该优化治疗结局。
作者单位：南方医科大学南方医院
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