作者丨赵熙熙
10种实验癌症药物即使目标蛋白缺失也能杀死癌细胞,表明这些药物的作用机理尚未明确。图片来源:ANNE
癌症药物开发人员可能会错过他们的分子靶点,而且永远也不会知道。最近的许多药物都是针对驱动肿瘤生长的特定细胞蛋白设计的。该策略已经取得了显著的成功,例如治疗白血病药物格列卫。
但一项新研究发现,许多候选抗癌药物在基因组编辑器CRISPR消除了它们的假定靶点后,仍然能够杀死肿瘤细胞。这表明,与预期相比,这些药物通过与不同的分子相互作用来抑制癌症。
日前发表在《科学—转化医学》的这项研究,指出了一种较为陈旧的实验室工具存在的问题。该工具被用于使基因沉默,而这些基因曾被用于识别此类药物的先导物。
这项研究结果还暗示,这些存在问题的药物——其中大部分都在临床试验中,以及其他药物可以通过确定它们的真正机制而得到优化,从而更好地发挥作用。
“这项工作做得很好,是一项伟大的研究成果。我希望人们谈论它。不幸的是,我一点也不感到惊讶。”美国波士顿Dana-Farber癌症研究所的William Kaelin说。他曾写过一篇为什么有希望的临床前研究结果往往无法重现,或者不能用于药物的文章。
最近的许多靶向药物的先导物都来自于实验。在实验中,癌细胞被注入RNA链,而这种RNA链会破坏传递基因蛋白质构建指令的天然RNA。在使用这种RNA干扰(RNAi)方法将目标对准癌细胞生长所必需的基因后,研究人员最终得以找到能阻断基因蛋白质的化合物。
几年前,纽约冷泉港实验室癌症生物学家Jason Sheltzer和同事使用CRISPR的基因失效技术,而不是RNAi,来阻止癌细胞中生长蛋白MELK的生成。当时有几家公司正在开发作为抗癌药物的MELK抑制剂。
但令研究小组吃惊的是,缺乏MELK的细胞仍在生长。然而,一种被认为是针对MELK的药物最终阻止了细胞的生长,表明其真正的目标并不是这种蛋白质。
这项工作促使Sheltzer的实验室收集其他主要针对RNAi蛋白的药物的例子。他的团队最终锁定了10种瞄准6种蛋白质的药物,这些蛋白质的作用从促进细胞增殖到控制癌症基因活性不等。
当科学家用CRISPR敲除这些蛋白质在不同癌细胞系中的基因时,肿瘤细胞却一直在生长,表明最初的RNAi分析是错误的。然而,当研究小组把相关药物施加到失去目标蛋白的癌细胞时,后者却死亡了——这显然是通过了某种其他机制。
“以前的许多结果都是可以复制的,但这种解释却是错误的。”Sheltzer说。
这项新成果让其他癌症研究人员普遍对RNAi筛查产生了怀疑,认为它无法识别潜在的癌症药物。得克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的Traver Hart说,现在看来,这项工作“充满了谎言”。Hart目前正用CRISPR技术筛选新药线索。
Kaelin说,这些结果应该用多种技术进行检验,因为CRISPR也可能产生偏离目标的效果。“你必须假设你正在测量的下游效应是偏离目标的,直到你证明事实并非如此。”
Sheltzer并不认为他的研究结果意味着已经上市的靶向抗癌药物都存在问题,因为大多数药物都有其他令人信服的证据表明其击中了正确的蛋白质。
但Sheltzer指出,对于他的实验室研究的10种候选药物,以及其他正在开发的药物,重要的是找出它们是如何工作的,这样医生就可以将患者与最好的药物相匹配,实现精准医疗的承诺。
英国伦敦癌症研究所的Paul Workman对此表示赞同:“如果现在找到了真正的目标,这显然会大有帮助。”
相关论文信息:https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw8412
联系客服