中药配方颗粒的生产采用了哪些先进技术？
中药配方颗粒生产工艺研究是在继承传统汤剂煎煮方法的基础上，结合现代中药化学、中药药理、中药制药研究成果，采用水提取、固液分离、低温浓缩、喷雾干燥、干法造粒等先进的中药制药技术。
为什么要采用低温真空浓缩？
家庭煎煮中药时，为了减少服用量，汤药煎好后会再加热蒸发掉一部分水分，要加热到100℃以上才会沸腾，但温度高会对药物的质量产生影响。
我们采用低温真空浓缩，在密闭的不锈钢罐中，通过抽真空以降低其内部的压力，使药液在较低温度（40℃-60℃）下，水分就沸腾蒸发。具有温度低，速度快，可防止某些易于因热分解的有效成分被破坏。
为什么要采用喷雾干燥法？
中药汤剂剂型改革，最关键的技术之一是如何将汤药干燥制备成易于保存的粉末。传统真空干燥法因干燥时间长，干浸膏都是深黑色，对浸膏品质影响大。
喷雾干燥技术最早用于奶粉及速溶咖啡的生产，喷雾干燥最适宜处理的物料是流体，原药液被高速喷射空气流撕裂成无数小液滴，当液滴和热的气体接触时，表面上的液体迅速蒸发，喷雾干燥粉大部分呈球体，在热水中较易溶解。小液滴有很大的表面积，在和热空气密切接触时，数秒钟内即被干燥，由于包围在粒子表面上的液体的蒸发，产品处于冷却状态，并且由于产品迅速离开干燥区，避免了产品过热，故适用于热敏性物料的干燥。因此，大部分中药浸膏的干燥选择了喷雾干燥法。
为什么要采用干法造粒技术？
将喷雾干燥所得的中药浸膏粉制成颗粒剂，有利于保证分装时物料的流动性、装量的准确性，提高产品的抗湿性，冲服过程中易于溶解。
传统的湿法制粒，将中药浸膏加入大量的蔗糖粉、淀粉、糊精混合制粒、干燥。其中糖粉有明显的吸湿性；淀粉遇酸、碱，或在潮湿及加热状态下，均会逐渐水解而失去膨胀作用，而且湿法制粒存在颗粒烘干时间长、对有效成分破坏大、辅料用量过多等问题，因此传统的湿法制粒具有明显的局限性。
为此我们引进了干法造粒技术，该技术是利用中药浸膏粉物料固有的粘性，通过压缩、成型、粉碎、整粒等工序连续生产出中药颗粒剂。通过长期的探索研究，成功地通过设备改造，根据物料特性不同调整工艺参数等试验，摸索了500多种中药浸膏粉少加辅料直接压制成颗粒的工艺，颗粒均匀、色泽一致。该工艺的成功应用是我国中药颗粒剂生产工艺的重大突破，处于国内领先水平。
干法造粒工艺省略了湿法造粒的湿润、干燥过程，防止了因湿热时间过长导致有效成分的分解破坏，保证了产品质量的稳定性。符合安全高效、服用量小、服用、携带、贮藏方便等现代药物的基本要求。
如何进行整体质量控制？
一方制药严格按照国家药典委发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》有关要求，以“标准汤剂”为参照，系统开展了中药材资源、道地产区、中药饮片、标准汤剂、中药配方颗粒半成品及成品质量评价研究，并以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要成分含量的一致性为考察指标，对原料、中间体及成品制备过程中的量值传递进行了全面的研究，确定了最佳的工艺参数，不断提升产品品质；一方制药建立了“中药材-中药饮片-标准汤剂-半成品-成品”全过程质量评价体系，在药材、生产及成品三大环节，形成了十重品质保障。
药材环节
通过自建和联建模式，开展中药材GACP基地建设，采用严格和科学的手段，不断从产地、基原等方面提升道地药材品质，形成了从种子、种苗、种植基地、采收、初加工、规范化炮制、现代化仓储、物流中心等中药全产业链前端的生产管理体系，从源头把控产品质量。
生产环节
以标准汤剂为对照，以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要成分含量的一致性为考察指标，通过采用先进的制药设备、优化的工艺参数，体现不同品种的先煎、后下、文火、武火等煎煮特点，制定符合每一味中药个性化制备工艺，并通过在线检测，确保生产过程中质量稳定、可控。
成品环节
利用HPLC-MS、GC-MS、ICP-MS、UPLC、TLC、DNA、IR、UV等先进的设备及现代科学的检测方法，建立中药配方颗粒半成品与成品专属性质量标准，有效解决了中药配方颗粒不具饮片外形后真伪鉴别和质量优劣评价关键技术问题。
在这三个环节，如何保证产品的质量？除了上述现代化的设备工艺和仪器，一方制药做到以下十重品质保障：
药材环节
①固定药材基原、标准化中药材种植；
②规范化的中药饮片炮制；
③专属性的特征/指纹图谱鉴别;
④严格的药材安全性检测和成分含量测定。
生产环节
⑤高标准的GMP硬件设施；
⑥领先的工艺技术；
⑦严格的智能化、数字化全生产过程的质量监控。
成品环节
⑧专属性的特征/指纹图谱鉴别；
⑨严格的成品安全性检测和成分含量测定；
⑩质量均一性和稳定性研究。
通过“三大环节、十重保障”质量管理体系建设，保证了一方中药配方颗粒的高品质。
如何把好中药材关？
（1）相对稳定药材产地及采收季节
根据我国中药材种类繁多，资源丰富，来源复杂，品种混淆等特点及实际用药现状，对常用大宗药材的品种、产地、采收季节的质量情况进行调查，检验分析和评价，以相对固定常用药材的基原、产地和采收季节，保证产品的质量稳定。
如新疆紫草（Radix Arnebiae）和紫草（Radix Lithospermi）都作为紫草使用，紫草（Radix Lithospermi）的紫草素及其衍生物含量紫草约为1%，新疆紫草为其3倍。新疆紫草质量好，因此确定紫草用药基原为新疆紫草。
丹参含水溶性成分（丹参素、原儿茶醛）及脂溶性成分（丹参酮IIA、隐丹参酮）均有抗心肌缺血的作用，考察丹参药材质量应以水溶性成分、脂溶性成分两个指标综合评价。一方制药从四川、山东、江苏、河北、浙江等地选购样品分析表明，山东产丹参质量较好，经综合评定，确定山东为丹参药材GACP基地。
公司分别在全国二十多个药材主产区投资建设了中药产业园，依托各产业园药材资源优势，通过自建或共建等方式，目前已建立了194个中药材GACP基地、共计11.2万亩，确定“基地+两个100%”的发展模式，即100%对基地鲜药材进行回购，100%由产业园进行产地初加工，做到原药材均来自道地产区或主产区，产地固化，种植过程严格按照相关规程进行，不使用违禁农药、化肥，并在最佳采收期进行采收、加工，以实现对原药材全生产过程的管控。通过打造中药材品控一体化溯源管理平台，从源头把控原药材质量，确保高质、稳定、可控。
（2） 根据2020版《中国药典》，制订高于《中国药典》的药材及饮片企业内控质量标准，并扩大现代分析技术在药材鉴定中的应用。
依据《中国药典》及相关药材标准，结合产品特性，建立中药材及中药饮片的企业内控质量标准。主要是确定多来源的常用中药材基原、产地、采收季节，明确色泽、大小、气味、浸出物、杂质、水分、含量测定等要求。以使中药配方颗粒的产品色泽、气味、浸出物、含量等关键质量指标保持稳定。
以醋延胡索为例，醋延胡索增加特征图谱检测方法，指认了4个特征峰，并以延胡索乙素吸收峰为基峰，规定各特征峰的相对峰面积范围，从而更加科学、有效的评价醋延胡索质量。
中药所含成分非常复杂，其质量把关不能仅仅依赖于对一、二个成分的控制、而是要整体把关。
药材鉴定工作主要是药材真实性鉴定，纯度鉴定、品质优良度鉴定。中药材来自于天然，其品种来源复杂，同名异物、同物异名、地方习惯用药，代用品、伪品，加之盲目引种，种植不规范，滥采滥挖、滥施化肥农药等，致使药材发生变异，药材鉴别难度增加。多年来我们一直探索扩大理化鉴别，特别是色谱、光谱技术鉴别中药材，完成了以下药材鉴定及检测：
①中药材品种薄层鉴别601个；特征图谱394个，指纹图谱15个；
②完成了成分含量检测如当归、川芎、丹参、黄连等394个品种；
③在有害物质检测方面，我们做到了所有植物药严格进行33种国家规定的禁用农药农残检测，使用GC-MS-MS技术同时检测天麻等20个品种117种农药残留，其中部分品种可测定500种农药残留；所有品种必须检测重金属残留；黄曲霉毒素检测覆盖陈皮、桃仁、酸枣仁、僵蚕等44个品种。
我们承担的国家“十五”重大科技专项“广佛手等7味配方颗粒质量标准的示范研究”中，化橘红道地性薄层色谱鉴别图显示，广东化州产化州柚有一香豆素化合物呈亮黄色荧光斑点，广西、湖南产柚则没有这个斑点，以此区别；采用HPLC色谱分析，它们之间具有相似性，有2个峰存在明显差异，可作为鉴别和质量控制的依据。
如何把好中药材炮制加工关？
明代陈嘉谟在其《本草蒙筌》中指出“凡药制造，贵在适中，不及则功效难求，太过则气味反失”。说明炮制方法对中药饮片质量和疗效有很大影响，因此中药炮制为历代中医药人所重视，工序虽繁，决不可省人工。
一方制药严格遵照2020年版《中国药典》四部炮制通则的定义，《中国药典》未收载的应符合相关省级中药饮片炮制规范中饮片相关要求及炮制通则的规定进行炮制的。以毒性药材─淡附片的炮制步骤举例：
(1)分档：盐附子分成小号、中号、大号，形成不同规格型号。
(2)浸漂：盐附子按小号、中号、大号不同规格分开浸漂，加入饮用水浸漂，每日换水3次，不同型号盐附子浸漂时间不同，要求浸漂至盐分漂尽，口尝无咸味、涩味。
(3)煮制：每100kg盐附子，用甘草5kg、黑豆10kg。浸漂合格的盐附子投入煮制设备中，按盐附子数量计算辅料配方用量比例，将甘草、黑豆放入同盐附子共煮，不同型号附子控制不同煮制时间，要求煮至透心,至切开口尝无麻舌感时，取出，除去甘草、黑豆。
(4)切制：调整切片机的切片厚度，控制切制厚度、片形。
(5)干燥：控制干燥温度、铺料厚度、翻料频率，要求干燥至水分合格。
其次，严格执行企业内部《中药材炮制工艺规程》及炮制岗位操作法（SOP），保持着人工挑拣、去毛、去刺等传统手工操作，如鸡内金、乳香、没药、五灵脂及种子类药易混入较多砂子，川芎、重楼等易粘附泥沙，夏枯草、金银花等易混入枝叶梗等非药用部位，净选时都必须清除杂质，分离去除非药用部位。我们还专门设立了专家小组，采用传统的经验鉴别与现代化仪器检测相结合的“双保险”形式，对中药材质量进行严格把关，确保所有的原料都严格按高标准下料，达不到要求的，一律不得投入生产。
最后，所有的品种的炮制都是在一方制药企业内部完成的。
生产过程如何进行质量监控？
公司严格按照GMP管理，建有三级质量监督管理网络，质量管理部下设质量保证室（QA）和质量检验室（QC）。
质量保证室配备有专门的质量管理人员，负责对中药配方颗粒的生产全过程进行监控。首先，对原料、辅料、包装材料的选购进行监控，所有物料必须从经过质量管理部审计合格的供应商处购入，按本公司内控质量标准检验合格后方可用于生产；其次，配方颗粒生产过程中的每一道工序、每一个质量监控点都有专门的QA人员进行全程监控。在QA严密监控下，不合格物料不准用于生产，不合格中间产品不能进入下一道工序，不合格成品不准出入库、销售。
质量检验室（QC）负责所有物料、中间产品、成品的检测，并将检测结果及时通知QA，使QA监控能更顺利、更有效地进行。
什么是中药指纹图谱、特征图谱？
中药“指纹图谱”是中药质量控制的一个关键技术，类似于法医学的指纹鉴定，以各种光谱、色谱等技术为依托建立采用多种化学成分质量控制的模式。在一定范围内，中药指纹图谱能基本反映中药的全貌，是评价中药真实性、稳定性、一致性的质量控制方法。为了确保中药配方颗粒与传统中药汤剂的质量、药效一致，一方制药建立了中药材、中药饮片、标准汤剂、中间体及中药配方颗粒产品全过程的“指纹图谱/特征图谱”质量控制技术，将看不见的内在成分转换为可视化的色谱峰，并且能够通过计算机分析，实现对产品的客观理性评价。
中药来源复杂，普遍存在同科多种基原和混淆品的情况。以大黄配方颗粒指纹图谱为例，2020版《中国药典》规定大黄药材有3种基原，分别为掌叶大黄、唐古特大黄及药用大黄，不同的基原药材产地分布不同，质量上有一定差异，我们采用的大黄为药用大黄。如果原料来源不加以控制，生产的中药配方颗粒质量就无法稳定。因此，通过建立指纹图谱，14个色谱峰代表14种成分，不同基原的成分含量有差异，采用计算机软件进行相似度计算，只有符合药用大黄的原料才能生产，也只有产品中14种成分含量与药用大黄标准图谱完全一致，相似度达到0.90以上才能算合格的产品。
大黄配方颗粒（药用大黄）对照指纹图谱
峰1：没食子酸 峰7：大黄素 8-O-葡萄糖苷 峰10：芦荟大黄素 峰11：大黄酸 峰12：大黄素 峰13：大黄酚 峰14：大黄素甲醚
特征图谱与指纹图谱相类似，也是采用多种成分进行质量控制，但特征图谱的每个峰都是有特征性的，通过特征峰的数量和峰面积比值来控制产品质量。以盐杜仲特征图谱为例，盐杜仲是由杜仲饮片按2020版《中国药典》规定为照盐炙法炒至断丝、表面焦黑色而得，但如何通过特征图谱来控制盐杜仲配方颗粒质量呢？经过研究，峰1是盐炙后产生的，也就是说如果没有经炮制做成配方颗粒，是不可能有峰1出现的，而且该峰面积的大小也是与炮制程度密切相关的，通过控制峰面积比值就能控制炮制程度。
盐杜仲配方颗粒特征图谱
峰2：京尼平苷酸；峰3：绿原酸；峰5（S）：松脂醇二葡萄糖苷
一方制药建立了近700味原药材及其配方颗粒专属性定性鉴别和定量分析图谱，解决了中药配方颗粒不具备中药饮片外形后的真伪鉴别和质量优劣评价等重大技术问题。为中药理论和新药开发提供了新的方法论，使中药配方颗粒质量可控性、稳定性及药效一致性量化控制更为科学。
一方中药配方颗粒的有效期有多长？如何制定的？
在符合规定要求的药房环境中，未调配拆包的一方中药配方颗粒有效期绝大部分为三年，少数是12个月。
一方中药配方颗粒有效期的制定是根据稳定性试验结果制定的，而且稳定性试验是严格按照国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》进行研究的。
药品稳定性有物理、生物学和化学三个方面。物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变，如颗粒剂的引湿性、颗粒粘结、变色、溶化性。生物学稳定性是指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性的改变。化学稳定性是指药物因受外界因素的影响或与制剂中其它组分等发生化学反应而引起稳定性改变，主要的化学变化有氧化、水解、还原、光解等。
按照2020版《中国药典》附录中的原料药与《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》的要求，中药配方颗粒有效期的制订，首先是进行产品影响因素及加速试验考察，然后进行室温留样考察。影响因素试验，是研究药品对光、热、湿度和空气等敏感的特性，在暴露空气中、经强光照射及高温、高湿度等环境下放置，在此期间作若干次取样，观测它们的外观、含量及某些有关质量指标（如作降解产物查外，制剂还应根据不同剂型选下考察项目）的变化。试验中原料药应摊成规定厚度、制剂应除去包装。目的是了解该药品的固有性质，并为保存、处方和加工工艺条件提供资料。根据考察结果提出新药的适宜贮藏条件。
加速试验，是对药品在短时间内施加强应力，促使药物加速发生反应，然后可按一定的方法，推测计算其有效期。由于多数药的反应速率随湿度升高而显著加快所以通常以温度作为强应力。
室温留样考察，即将样品按出厂包装，置常温留样室中，分时段取样测定，观测其质量指标的变化。经三年考察无明显变化的，仍应继续考察，以提供稳定性详细资料。经考察研究，对不稳定的药品，通过研究制订保存条件及有效期。
中药配方颗粒药房必须整洁干净，需有恒温、恒湿、定期要有紫外光消毒等卫生要求。
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