一种双腔无导线起搏器

研究背景

传统的起搏器由手术植入的脉冲发生器和经静脉导管的导线组成。虽然有效，但这种经静脉起搏器容易出现导线和囊袋相关的并发症。为了减轻这些并发症，设计了自包容的无导线起搏器，用于放置在右心室。单腔室右心室起搏器的观察性研究表明，与经静脉起搏器相比，它们具有更少的相关并发症。然而，单腔室心室起搏器不能提供心房起搏或做到房室同步，因此将无导线起搏器疗法限制在约20%的需植入起搏器的患者身上。具有机械感知心房收缩的心室无导线起搏器可以提供不完全的房室同步，但不能提供心房起搏支持。植入起搏器的最常见适应症-窦房结功能不全和心房传导阻滞需要节律自适应的心房起搏和可靠的心房室同步起搏。为了适应所有的起搏指征，开发了一种模块化的双腔导线无起搏器系统，并在临床前模型中进行了测试，其具有双向通信和固定机制，可实现右心房导线无起搏器的植入。在本研究中，我们评估了这种双腔导线无起搏器系统在人体中的安全性和性能。

研究方法

研究对象的入组标准的双腔起搏指征和至少18岁的年龄。排除标准包括机械三尖瓣瓣膜置换术、下腔静脉过滤器、现有的起搏或除颤导线以及存在电活性植入医疗器械。

无导线起搏器系统是一个可编程的、模块化的系统，由两个设备组成，提供双腔频率应答性缓慢心律起搏。每个无导线起搏器都是完全自包含的、固定螺旋装置，通过导管经股静脉经皮穿刺进入目标腔室。右心室无导线起搏器在物理上与商用的单腔无导线起搏器（Abbott Medical）完全相同。专用的取出导管允许必要时拆卸和更换每个无导线起搏器。无导线起搏器通过起搏或感应事件后通过血液和心肌组织传递一系列短脉冲来进行双向通信，以此保持房室同步。

在研究中，通过一次手术植入两个无导线起搏器，以提供双腔起搏。所有植入过程需要透视检查，建议在腔室内注射造影剂，并可选使用心内超声来辅助指导植入。主要安全终点是在植入后90天内无并发症（即与设备或操作相关的严重不良事件）。所有不良事件都由独立的临床事件委员会进行评定。第一个主要性能终点是在3个月的随访中，心房阈值充分捕获（0.4毫秒时≤3.0伏特）和心房感应振幅（P波≥1.0毫伏）的组合。右心室无导线起搏器的电学表现先前已经达到了类似的性能终点。第二个主要性能终点是在3个月随访时的房室同步成功率，定义为在5分钟用坐位记录评估的心脏循环周期中，有70%或以上的周期内在起搏或感应的心房搏动前后300毫秒内出现一次起搏或感应的心室搏动。

我们计算出，对300名患者进行研究，考虑到3个月的流失率，可以提供90%的统计功效，在单侧2.5%的显著性水平下，确定主要终点是否达到了预先确定的安全和性能目标。预先规定必须满足所有三个主要终点的标准才算是研究成功，如果主要终点已经达到，则通过分层检测程序仅对次要终点假设进行评估。使用一种自适应设计来重新评估样本大小的假设。自适应设计包括预先计划的中期分析，当大约150名患者完成了其为期3个月的随访时进行。中期分析支持原计划的样本大小。

对于主要的安全终点，我们假设85%的患者不会出现并发症；78%的表现目标是基于关于经静脉起博器并发症的已发表数据。我们假设在89.5%的患者中会达到心房电学性能终点；82.5%的表现目标是基于两项先前的单腔无导线起搏器研究。最后，我们假设90%的患者能够达到房室同步性能终点；83%的表现目标是基于一项评估心室无导线起搏器房室同步性的先前研究。

研究结果：

从2022年2月到8月，共有300名注册患者在美国、加拿大和欧洲的55个中心接受了植入尝试。82位不同的医生（每位医生植入1到25个装置）进行了设备的植入。研究人群的基线和手术特征可见表。基线和3个月时的心脏药物使用情况显示在表S3中。双腔起博器植入最常见的适应证是窦房结功能障碍（190例患者[63.3%]）和房室传导阻滞（100例患者[33.3%]）。总体上，研究人群中有20.0%曾经接受过消融手术，8.7%曾经接受过经静脉线或无导线起搏器的拔除手术。

在300名患者中，295名（98.3%）成功进行了手术（即植入了两个功能正常的无导线起搏器，并建立了植入物间通信）；其中2名患者未植入心房无导线起搏器，3名患者植入物间通信不充分。平均（±标准差）手术时间和透视时间分别为86.3±36.5和18.3±10.7分钟。起搏器植入后住院时间的平均持续时间为1.0±1.2天。72名患者（24.2%）需要在手术过程中重新定位心房设备；31名患者（10.4%）需要进行超过一次心房设备在手术过程中的重新定位。40名患者（13.4%）需要在手术过程中重新定位室性设备；6名患者（2.0%）需要进行超过一次室性设备在手术过程中的重新定位。

在植入后90天之内，29名患者中发生了35起并发症（表3）。共有271名患者没有并发症（90.3%; 95%置信区间[CI]，87.0至93.7）；一侧97.5%的下限置信区间超过了78%的预期性能目标（P<0.001）。28起并发症（总并发症的80%）在植入后2天内发生。9名患者出现房颤，其中5名患者有房性心律失常史。8名患者在心房无导线起搏器植入期间或植入后立即发生房颤；所有8名患者均接受了成功的电复律或药物心率控制治疗。2例严重心脏损伤事件—与心房无导线起搏器相关的心包积液—发生在2名患者（0.7%）身上；其中一名患者接受了心包穿刺引流治疗，另一名接受了保守治疗。

在5名患者中发生了6次心房或心室无导线起搏器植入过程中的移位（其中5次为心房无导线起搏器移位，1次为室性无导线起搏器移位）；在其中2例中，起搏器移位至植入的腔室之外——一例移位至肺动脉，另一例通过疑似无闭孔的卵圆孔移位至左心室。其中5次移位与固定不足相关，一次情况是由于心内超声心动图导管的机械移位导致起搏器脱落。在所有情况中，移位的心房或室性无导线起搏器成功被取出并重新植入。5例心房无导线起搏器移位（5名患者）发生在植入过程后，在植入后平均26±17天（范围为0-40天）被识别出；这些设备是经皮取出的。在这5例中，心房无导线起搏器在4例中移位至右室（3例）或右肺动脉（1例）。研究人员决定在其中3名患者中重新植入另一个心房无导线起搏器。植入于右心耳中段或远端的无导线起搏器与植入于其他部位的患者中，术后出现移位的患者所占比例数量上更高（分别为68例中的3例[4%]和232例中的2例[1%]），这一发现强化了先前的指导，即最好将无导线起搏器针对性地植入心耳口以优化设备间的通信。

大多数（55.4％）室腔无引线起搏器植入于右心室乳头肌下前间隔区。这个较低的间隔区是在植入者培训中强调的首选植入位置。在植入人群中，无引线起搏器在右心室中间隔处植入的比例为33.9％，在心尖处为7.0％。无引线起搏器在1.3％的患者中植入于前外侧自由壁和下壁/膈壁。无法清楚地将无引线起搏器放置在这些区域中的患者有7例（2.3％）。这些无引线起搏器的植入位置的近似解剖边界见图。

大多数（61.7％）心房无引线起搏器植入在右心房附属器底部（RAA），具体包括RAA中央和RAA侧面区域。在植入人群中，无引线起搏器在RAA中至深层处的比例为22.8％，包括RAA囊状和远侧囊状区域。其他的植入部位包括右心房侧壁（10.7％）、右心房后壁（1.7％）和右心房中隔（0.7％）。这些无引线起搏器的植入位置的近似解剖边界见图S6。有9例患者（3.0％）的无引线起搏器没有明确放置在这些区域中的任何一个。在右心房附属器中至深层植入的无导线起博器与植入后的脱位率较高（4.4％），而其他位置下的脱位率为0.9％，尽管差异不太显著，但仍强调了先前的植入指南，优先选择靶向右心房附属器的窦口（底部）以优化无导线起博器之间的相互通信。大多数患者（75.8％）在初始放置后没有经历心房设备再定位；10.4％的患者有多次心房再定位。在前119例植入后，程序指南优先考虑最小化心房设备的再定位，因此在植入时接受了不太理想的心房起搏阈值和设备之间的相互通信。新的指南将无心房导线起搏器不需要再定位的比例从66.4％提高到82.1％。

随访期间发生了4例死亡，时间从植入后46天到86天不等；这4名患者的平均年龄为74±10岁（范围为62-84岁）。其中2例死于心脏骤停；一例与恶性肿瘤有关，另一例与败血症有关（详见补充附录中的叙述）。其中没有一例死亡被认为与设备或手术有关，包括两例死于心脏骤停的患者。两名死于心脏骤停的患者都没有依赖起搏器，而且在死亡前的现场没有报告心动过缓或设备故障的情况。在90天内，有11.7%的患者出现了与设备无关的严重不良事件。

在植入后90天内进行了8次修正手术：所有8次手术均成功进行皮下取出，并有6例成功植入了新的无导线起搏器。根据研究者的判断，其中2名患者没有接受新的心房无导线起搏器置换手术。这8次修正的指征分别为心房移位（6例）、植入与设备间通信不佳（1例）和间歇性室性捕获（1例）。

在300名患者中，299名患者接受了第一个主要终点评估，包括心房刺激阈值和心房感知振幅的组合。其中一名患者因心房快速性心律失常导致的无法测量的3个月感知振幅和刺激阈值被排除在外。对于未植入心房装置的2名患者，数据被推测为失败。可测量的3个月数据共有290名患者，其中7名患者的数据缺失，使用了多重插补法。

在第一个主要终点的心房性能方面，90.2%的患者成功达到了目标（95% CI为86.8%-93.6%）；单侧97.5%的下限置信区间超过了82.5%的性能目标（P<0.001），因此已达到第一个终点的要求。平均心房刺激阈值（在0.4毫秒时）为0.82±0.70伏特，平均P波振幅为3.58±1.88毫伏。

未能达到这一性能准则的原因包括刺激阈值不足（6名患者）和P波振幅不足（22名患者）。其中1名患者既未能达到刺激阈值标准，也未能达到感知标准。手术植入90天后没有任何一个心房刺激阈值升高的患者需要进行系统修理。在先前的一项研究中，对心室无导线起搏器的刺激和感知性能进行了6周评估，发现2%的患者刺激阈值失败。

在22名感知标准失败的患者中，21名患者的测量P波振幅小于1.0毫伏，而1名患者在没有心房快速性心律失常的情况下未能检测到P波。在心房无导线起搏器中，有22名患者（7.6%）在3个月时出现了感知失效；在一项历史研究中，心室无导线起搏器在6周时出现了4名患者（2.0%）的感知失效。

在300名患者中，有294名接受了第二个主要终点的评估，即心房室同步表现的衡量。由于缺乏可评估的数据，6名患者被排除在外。在心房设备未植入的2名患者的数据中，将其视为失败。277名患者提供了可测量的心房室同步数据，15名患者的数据缺失，使用多重插补法处理了这些数据。在至少70%的心房室同步中，97.3%的患者达到了要求（95% CI为95.4%-99.3%）；单侧97.5%的下限置信区间超过了83%的性能目标（P<0.001），因此已达到第二个终点的要求。当在多个姿势和步态下评估所有能够评估的心脏周期时，平均心房室同步百分比仍保持在95%以上；分析的周期主要是至少一个房室腔有刺激的周期。

A图显示了双心房无导线起搏器系统在心脏内的位置。室性无导线起搏器已经植入，传递导管位于右心房内用于植入心房无导线起搏器。B图提供了无导线起搏器的更接近的视图。每个无导线起搏器直径为6.5毫米，通过主动固定螺旋卡环固定在内膜上。室性无导线起搏器长度为38毫米，目标植入部位位于右心室的下部至中部隔壁处。心房无导线起搏器长度为32.2毫米，目标植入部位位于右心房附属器的底部。C图和D图显示了安装了无导线起搏器系统的患者的胸部X光片，包括后前位（图C）和侧位（面板D）。图像进行了对比增强以突出显示无导线起搏器。箭头指示器件的位置。

A图显示了患者在3个月随访期间所采取的各种姿势下心房室同步的平均百分比。可以评估的循环类型分布在所有姿势中，并且88.7%的所有循环包含心房起搏或室性起搏。缺失的心房事件被定义为无法检测到P波或心房起搏脉冲的情况。B图是一个患者在坐姿下使用Holter监测器记录的表面心电图，展示在3个月随访期间进行心房室同步评估期间使用无导线起搏器系统进行的主动性心房和心室起搏。C图是另一个患者的节律条，由系统编程器进行记录，在随访设备审查期间显示心房感知并进行同步心室起搏。在C图中显示的时间间隔，顶部数字表示两个连续的心房事件之间的间隔，左下方数字表示被感知或起搏的心房事件与下一个被感知或起搏的心室事件之间的间隔，右下方数字表示两个连续的心室事件之间的间隔。

心语点评

在这项国际、多中心、单组研究中，研究了双腔无导线起搏器系统在300名患者中的安全性和性能。295名患者（98.3%）的手术植入程序成功完成，3个月的安全性和性能结果超过了预先规定的成功边界，三个指标的结果均符合显著性标准。在主要安全终点的分析中，90.3%的患者（95% CI为87.0%-93.7%）在植入90天后没有出现与设备或手术相关的严重不良事件。在主要性能终点的分析中，90.2%的患者（95% CI为86.8%-93.6%）在3个月时心房阈值和感知振幅充分。没有患者需要因心房感知不足而进行系统修复。在第二个主要性能终点的分析中，至少70%的心房室同步性能在97.3%的患者中达到（95% CI为95.4%-99.3%）。当考虑到所有可评估的周期时，总体心房室同步性能超过了95%。

这种模块化双腔起搏系统需要在心室和心房植入两个单独的无导线起搏器，可能增加手术风险。在进行人体初次体验之前，关于心房无导线起搏器的安全性和性能数据尚不清楚。在这项研究中，没有手术或设备相关死亡事件发生。急性并发症的发生率与经静脉双腔起搏器的研究结果类似。在我们的研究中，严重的心脏损伤（心包积液）发生率为0.7%，这比近期经静脉起搏器研究的穿孔发生率0.8%（范围为0至6.4）和最初单腔无导线起搏器试验的1.5％发生率要低。尽管这个双腔系统需要植入两个设备，但我们研究中穿孔患者的比例很低，这可能部分归因于选择有大量无导线起搏器植入经验的研究人员和严格的前期培训。我们观察到在植入过程中和之后，移位的发生率高于预期：分别为1.7%。相比之下，室性无导线起搏器的最初试验为1.1％，真实世界上使用室性无导线起搏器的移位率为0.11％，真实世界上使用经静脉起搏器的房性导线移位率为1.9％。在我们的研究中，所有在手术完成后发生的移位事件均是由于心房无导线起搏器，但这些设备成功地被取出。有限的数据表明，避免深入的心房置入可能会降低移位的发生率，但还需要进行进一步的研究。

房颤是术中最常见的并发症，9名患者（3.0％）出现了此类并发症，采用药物和电复律治疗；其中5名患者有房性心律不齐病史。在其中8名患者中，房颤是在手术过程中发生的。传统起搏器植入后心房引导线的心律源性机械作用往往会导致术中房性心律不齐发生。将心律失常作为安全终点加入研究后，整体并发症发生率比其他无导线起搏器研究略高，因为这些研究将心律失常排除在终点之外。房性和室性无导线起搏器的电性能似乎与经静脉双腔起搏器类似。

无导线双腔起搏器的关键技术是心房、心室的无线双向通信。98.2％的患者成功实现了房室同步，而且在每个姿势评估中均能做到。其中包括快速行走，平均房室同步度很高（至少为95％），这表明具有优秀的双腔感知、并且起搏和随着运动和心率升高的速率响应。商业上有一种单腔室性无导线起搏器，它使用机械传感器间接感知心房收缩并触发心室起搏。但是，在卧位或坐位静息条件下，房室同步百分比报告为89％，在较高心率的情况下的活动状态下则为73％至75％。此外，该无导线起搏器无法进行心房起搏，因此不适宜窦房结功能障碍患者。

通过消除经静脉引导线和电池托袋，感染和导线失灵风险降低了，3年内每六个患者中就有一个受到影响。无线通信使得模块化装置治疗成为可能，其中组件可以根据需要植入。无导线起搏器平台可以用作单个设备进行单纯的心房起搏或心室起搏，也可以作为房室同步系统组合使用。此研究受到其单组性质的限制，因此无法直接比较其安全性和性能与传统经静脉起搏器的安全性和性能。其次，使用多重插补法来处理缺失的性能数据不足以充分考虑竞争风险，如死亡风险。此外，只报告了短期随访数据，从而限制了我们对长期安全性和电池寿命数据的当前理解。但是，从安全性角度来看，前期无导线起搏器的研究表明，在早期随访期后，长期并发症很少。同时，起搏器依赖性状态数据没有进行前瞻性收集。最后，需要在临床环境之外获得行走时的房室同步数据。在本研究中，具有双向无线通信的无导线双腔起搏器在具有双腔起搏标准适应症的患者中，在3个月时达到了主要的安全性和性能终点。

在临床工作中部分病人可能因合并症（如上腔静脉阻塞，表面皮肤破溃等）难以置入传统经静脉起搏器，这项技术为这类病人提供了安全性和有效性均有保证的替代方法。

参考文献：

Knops RE, Reddy VY, Ip JE, et al. A Dual-Chamber Leadless Pacemaker. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2300080.

编辑：刘耀琨