白细胞介素-11联合环孢菌素治疗激素无效的ITP的临床研究 【摘要】  目的 研究重组人白细胞介素-11联合环孢菌素治疗糖皮质激素无效的特发性血小板减少性紫癜(ITP)的疗效和安全性，以探索安全有效的ITP的二线治疗方案。方法 对18例糖皮质激素无效的ITP患者，皮下注射白细胞介素-11，３mg/kg·d（儿童1.5 mg/kg·d），疗程14天；同时服用环孢菌素2～3mg/kg·d，血小板升至正常或接近正常原剂量维持治疗２周后逐渐减量，疗程共约3～5个月。结果：18例患者血小板计数治疗前为(17.4±8.1)×109/L，治疗第三天即上升至(56.1±31.0)×109/L，第15天上上升至最高值(159.1±81.2)×109/L；显效8例（44.4%），良效7例(38.9%)，进步2例(11.1%)，总有效率94.4%；结论：重组人白细胞介素-11联合环孢菌素治疗激素无效的ITP，具有较好的疗效和良好的耐受性、安全性，值得进一步研究、推广，或可作为ITP患者理想的二线治疗方案。 【关键词】  重组人白细胞介素-11；环孢菌素；特发性血小板减少性紫癜；治疗；副作用 Clinical study of recombinant human interleukin-11 plus cyclosporine A in treating Idiopathic Thrombocytopenic Purpura unresponsive to corticosteroids therapy  Zhuang Wanchuan, Xia Ruixiang,Li Xiumei       【Abstract】 Objective  To evaluate the efficacy and safety profile of human interleukin-11 and cyclosporine A combined treatment for idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP) who were unresponsive to corticosteroid therapy．Methods  18 ITP patients unresponsive to corticosteroid therapy were administered with ３mg/kg·d rhIL-11 subcutaneously once daily and cyclosporine A orally(2～3mg/kg·d) for 14 days, the platelet counts rose to normally or were close to the original dosage normally and maintained treating the decrement gradually after 2 weeks, the therapeutic course for the patients was 3-5 months. Results The platelet counts of all the patients before therapy were (17.4±8.1)×109/L，which increased to (56.1±31.0)×109/L on the 3 rd day and reached their maximum level (159.1±81.2)×109/L on the 15 rd day; 8/18 patients acquired excellent response, 7/18 cases acquired moderate effect, 2/18 patients acquired improvement, the total effective rate was 94.4%. Conclusion  RhIL-11 and cyclosporine A regimen is effective and safe therapy and with fewer side effects and should be considered as the first choice for the ITP patients who don’t respond to corticosteroid．         Key words：recombinant human interleukin-11；Idiopathic thrombocytopenic purpura；Cyclosporin A；Therapeutic effect；Side effect         特发性血小板减少性紫癜 (Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) ，被国际 ITP工作组正式统一为免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia），仍简称ITP【1】。本病常规治疗包括糖皮质激素、脾切除治疗，部分患者糖皮质激素治疗无效但又不愿/不能行脾切除术，这些患者的治疗是个棘手的难题。为了寻求糖皮质激素无效ITP患者的安全有效的二线治疗方案，医院血液科采用重组人白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）联合环孢菌素治疗激素无效特发性血小板减少性紫癜18例，取得满意疗效，现报道如下： 1 资料与方法 1.1 入组标准与排除标准：        所有患者均符合以下条件：(1)《血液病诊断及治疗标准》（第三版）【2】中 ITP的诊断标准；(2)标准剂量糖皮质激素（泼尼松1~2mg/kg·d）治疗14天以上，血小板较治疗前下降或无明显升高；(3)有出血症状，包括皮肤黏膜出血、鼻衄、牙龈出血、月经量增多、尿血、便血等。排除标准：(1)血小板≥30×109/L；(2)妊娠；(3)颅内出血。 1.2病例选择        2008年1月至2010年5月间于我院住院的ITP患者18例，其中男性10人，女性8人，年龄4~84岁，中位年龄35.5岁，所有患者均对标准剂量糖皮质激素治疗不敏感或不耐受，治疗前血小板3~30×109/L，中位血小板计数12×109/L，病程均大于2月，其中＜1年者6人，≥1年者12人，骨髓巨核细胞计数30~200个/片11人，≥200个/片7人。 1.3治疗方法        (1) 治疗前常规检查血常规、血凝常规、骨髓象、血沉、免疫球蛋白定量、甲状腺功能、肝肾功能、乙肝和丙肝抗体、多肽抗体谱、抗核抗体等；(2)原使用糖皮质激素者在7~15天内逐渐减停； (3)皮下注射rhIL-11（商品名巨和粒，山东齐鲁制药公司），３mg/d（儿童1.5 mg/d）皮下注射，疗程14天，如未满14天而血小板恢复正常，则停用rhIL-11 ；(4)同时口服环孢菌素(新赛思平，杭州中美华东制药有限公司)2~3mg/kg·d，分两次口服，血小板升至正常或接近正常原剂量维持治疗２周后逐渐减量，疗程共约3～4个月；(5)监测体温、血压、体重、出血倾向及有无水肿、腹胀等不良反应；(6)用药后３天、５天、７天、12天、20天１月、３月、６月查血常规监测血小板、白细胞、血红蛋白水平，并记录出血症状，每月检测1～2次肝肾功能、尿常规。 1.4疗效评定        参照第二届全国血液学学术会议拟定的ITP疗效标准，分为显效、良效、进步：显效：血小板恢复正常，无出血症状，持续三个月以上；良效：血小板升至50×109/L或较原水平上升30×109/L以上，无或基本无出血症状，持续两个月以上；进步：血小板有所上升，出血症状改善，持续２周以上；无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。 1.5统计学处理　对前述数据以x±s表示，治疗前后比较用配对样本t检验。 2.1结果        治疗满1月时初步评定疗效，18例患者中1例患者无效，遂改用其它方案，其余17例继续治疗，６月后再次评定疗效：显效8例（44.4%），良效7例(38.9%)，进步2例(11.1%)，总有效率94.4%。 血小板计数变化：18例患者血小板计数治疗前为(17.4±8.1)×109/L，治疗第三天即上升至(56.1±31.0)×109/L，第15天上上升至最高值(159.1±81.2)×109/L，排除无效的一例患者，其余17例6月后血小板计数为(105.5±56.6)×109/L，与用药前平均值比较差异有显著性 (P<0.01)。 2.2不良反应       18例患者中5例患者出现腹胀，1例出现谷丙转氨酶轻度升高，予对症、保肝治疗后恢复，均未中断治疗，无发热、水肿、骨关节痛等不适，血白细胞、血红蛋白、心电图均无明显变化。 讨论:         特发性血小板减少性紫癜是机体免疫系统功能紊乱引起血小板破坏增加的自身免疫性疾病，主要以自身抗体介导的破坏性血小板减少为特征，对于血小板严重低下和出血倾向明显的的糖皮质激素治疗无效的ITP患者，常需要输注血小板和应用大剂量丙种球蛋白，其不但价格昂贵、中远期疗效差，而且存在传播传染病的危险。利妥昔单克隆抗体【３】和TPO受体激动剂【４】近年用于复发/难治的 ITP患者取得不错效果，但在国内暂未得到较大规模临床试验的验证，昂贵的费用也决定了其在国内短期难以推广。         本研究采用重组人白细胞介素-11联合环孢菌素治疗激素无效的ITP，取得满意的疗效，尤为可喜的是，本治疗手段起效迅速，18例患者血小板计数由治疗前的 (17.4±8.1) ×109/L于治疗第三天上升到 (56.1±31.0) ×109/L，迅速摆脱血小板输注，短期内即控制出血症状；最终被评为无效的１例患者中，入组初期血小板也有所上升，短期内也脱离血小板输注。        ITP患者存在巨核细胞成熟障碍，而rhIL-11是一种促进血小板生成的细胞因子，能直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，并调节骨髓祖细胞的分化和成熟，诱导巨核细胞分化成血小板，促进巨核细胞的生成和提升体内血小板数量并保持其功能【５】，所以短期内多可使血小板上升，大幅缩短致命性出血的危险期。ITP的发病还与对自身抗原的免疫失耐受有关，血小板抗原被抗原递呈细胞捕获后，分解为多肽成分，并与Ⅱ型MHC分子共表达在抗原递呈细胞表面，通过CD40及其配体活化Th细胞，后者产生细胞因子促进B细胞的分化与产生抗体【6】，环孢菌素可调节患者体内失衡的Ｔ淋巴细胞亚群，在特定浓度下还能增加淋巴细胞的凋亡【７】，抑制体内抗体的产生，减少血小板的破坏，达到提升血小板的目的。        王明琳等【8】采用4~6mg/kg·d环孢菌素治疗难治性ITP，近期有效率为73.3%，与之相比，本研究采用环孢菌素的剂量为2~3mg/kg·d，治疗总有效率94.4%，故推测环孢菌素与rhIL-11因作用机制不同（分别为促进血小板生成和减少血小板破坏），具有明显的协同作用，而且小剂量环孢菌素的毒副作用和经济负担明显下降，增加了患者的依从性。        糖皮质激素治疗无效的ITP具有极大的社会危害性，给患者家庭增加了思想和经济负担，甚至会危及患者生命，采用重组人白细胞介素-11联合环孢菌素治疗激素无效的ITP，具有较好的疗效和良好的耐受性、安全性，值得进一步研究、推广，或可作为ITP患者理想的二线治疗方案。