闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一种小气道炎症损伤引起的气流阻塞综合征。1901年德国病理学家Lange首次报道并命名。儿童BO以感染后多见，称感染后闭塞性细支气管炎(post—infectious bronchiolitis obliterans，PBO)，腺病毒感染多见，也与组织器官移植、毒物吸人、自身免疫性疾病等相关。儿童BO虽少见，但预后差。

1 组织病理与发病机制

BO在病理上可分为缩窄性细支气管炎及增殖性细支气管炎。儿童感染后BO以缩窄性多见(97％)，临床上所指的BO也主要是前者。BO主要是小气道具有较高水平的促炎性细胞因子导致的组织重塑和小气道纤维化的间质性肺疾病。

目前认为BO主要由细胞免疫、自身免疫、固有免疫介导，从而引起上皮细胞修复功能障碍、气道纤维化、微血管病变，进而发生不可逆的纤维病变及气道阻塞。移植后闭塞性细支气管炎综合征(BOS)发病机制可能与同种免疫介导的支气管上皮细胞和内皮细胞损伤有关。

2 危险因素

目前对于BO危险因素研究较少，急性移植物抗宿主反应是移植后发生BO的高危因素。而腺病毒感染和机械通气是3岁以下患儿PBO的独立危险因素。而在PBO急性期死亡的独立危险因素包括：机械通气、多病灶肺炎、高碳酸血症、凝血功能障碍、神经症状、合并麻疹病毒感染。

3 相关病因及临床表现

3.1 BO的病因：BO是由多种原因引起的小气道损伤，主要局限于终末细支气管。儿童以感染后BO多见，主要为腺病毒，还包括其他呼吸道病毒，另外支原体感染、百日咳等与BO的发生也相关，此外移植后巨细胞病毒感染也可引起BO。与儿童相关的自身免疫性疾病、胃食管反流、吸人综合征、吸人毒气、药物、辐射对BO的发生发展也很重要，还有部分患者原因不明。

3.2 BO临床表现：BO以急性或亚急性起病，病情轻重不一，主要表现为持续的呼吸道症状和体征，如反复咳嗽、喘息、气促、呼吸困难，体征包括喘鸣音、爆破音，重者可有三凹征等，病程>6周，且此过程中易患呼吸道感染，进而导致症状、体征加重，杵状指不多见。

4 辅助检查

4.1 影像学检查成为诊断BO的重要手段。(1)胸片检查并无特异性。(2)胸部高分辨率CT(1ligh resolu-tion computed tomography，HRCT)检查为最重要的无创检查，主要的直接征象为支气管壁增厚和(或)支气管扩张伴分泌物的滞留；随访PBO患儿6年以后，HRCT提示100%的患儿有气体潴留，71%存在肺不张，62%纤维化病灶扩大，46%出现蜂窝肺，最常见的是马赛克灌注征(78%)和支气管扩张(56%)。主要的间接征象为马赛克征，指肺内斑片样含气不均的征象，为BO的典型征象；密度减低区为BO的病变区域，原因为血管纹理的减少，密度增高区为代偿性的灌注增加；呼气时气体滞留为特异性和敏感性较高的征象，病变主要集中在双下肺和胸膜下。近期有报道指出氙和氦-3联合应用于HRCT以及核磁共振对于BO病损的高质量影像研究可以减少辐射甚至没有辐射。

4.2 肺功能检查：肺功能诊断标准为第1秒用力呼气容积(FEVl)<75%的预计值，FEVl/FVC<0.7，残气量>120%的预测值，FEVl下降>10%。主要表现为不可逆的阻塞性通气功能障碍。FEVl及呼气中期的用力呼气流速被认为是诊断BO的敏感指标。但对于BO病变的小气道，FEVl并不敏感；对于阻塞和空气潴留的严重性及可逆性的评估应用体积描记法更为敏感。

4.3 肺组织活检：肺组织活检是诊断BO的金标准，但因其为有创检查，不良反应多，如需氧量的增加、小范围气胸、创口感染、少量出血，且并不一定能取到病变区域组织及儿科临床应用的限制，目前临床少用。

4.4 纤维支气管镜：有报道指出纤维支气管镜可检查到的细支气管与HRCT气体潴留的区域一致，可用于诊断BO。应用纤维支气管镜可进行排除诊断，如排除气道发育畸形、支气管异物；并可取支气管黏膜行活检。支气管肺泡灌洗液提示中性粒细胞水平和IL-8浓度增高，硫芥子气诱导的BO中性粒细胞比例增高，巨噬细胞明显减少，而淋巴细胞、白蛋白、球蛋白的水平较正常人无明显差异。

4.5 其他辅助检查：有报道指出肺通气灌注扫描与HRCT马赛克征区域一致，但因儿童难以配合，临床应用受限。BO可发生低氧血症，血气分析可评估BO病情的严重程度。

5 诊断

目前BO的诊断主要依赖临床表现、肺功能及HRCT检查。BO为不可逆的病理改变，所以早期诊断尤为重要。目前主要临床诊断标准有：(1)发病之前往往有感染或其他原因所致的急性肺损伤；(2)有咳嗽、反复喘息、气促、呼吸困难、运动不耐受；(3)双肺可闻及广泛喘鸣音、爆破音，并持续存在达6周以上，对支气管扩张剂反应差；(4)辅助检查：胸部HRCT显示马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚；肺功能显示小气道阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍，支气管扩张试验多为阴性；(5)排除其他引起咳喘的疾病，如支气管哮喘、支气管肺发育畸形、肺囊性纤维化、免疫缺陷病、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、先天性心脏病等；(6)BO确定诊断需病理证实。

有学者提出感染后BO的评分标准：典型临床表现，4分；腺病毒感染，3分；HRCT提示马赛克征，4分；总分超过7分提示PBO。当临床有下呼吸道症状的患儿，腺病毒检测阳性，临床症状不改善，或反而加重，则应怀疑BO。临床上通常将接受移植术后的患者出现的通气功能不全称之为“BOS”，其病理类型和BO类似。

6 治疗

目前全球尚无BO的治疗标准，以经验治疗为主。主要为对症支持治疗，且个体差异很大。主要是糖皮质激素辅以支气管扩张剂，小剂量的阿奇霉素等对症支持治疗。但早诊断、早治疗仍是减轻BO严重程度及影响预后的关键因素。

6.1 糖皮质激素：长期的糖皮质激素治疗可抑制气道炎症和纤维化形成，在基质出现之前的气道纤维化是可逆的。糖皮质激素可在BO早期调节成纤维细胞的表达。

6.1.1 静脉冲击治疗：静脉滴注甲强龙30mg/(kg.d)，连续3d，每月1次静脉冲击治疗，连续6个月，与长期口服激素相比较该方法就生存曲线而言并无统计学差异。冲击治疗带来的不良反应都是暂时的。

6.1.2 吸人糖皮质激素与静脉冲击治疗联合应用：局部应用激素减轻全身应用激素的不良反应，也可作为维持治疗，可减轻气道高反应性；但小气道病灶会妨碍吸入激素的吸收。

6.1.3 口服糖皮质激素：可作为全静脉激素的维持治疗，小剂量服用并逐渐减停。

6.2 抗生素的治疗

6.2.1 大环内酯类抗生素病情稳定后可应用小剂量阿奇霉素治疗，阿奇霉素可抑制细菌蛋白质的合成，抑制细菌的群体效应，并减少生物膜的形成，且被免疫调节作用促进，同时有抗炎作用。有研究提示口服强的松[1.5 mg/(kg.d)，bid；1月后减量为0.5 mg/(kg.d)，qd，持续6—9月]及阿奇霉素[5mg/(kg.d)，连续口服3d，停4d，持续6月]联合治疗，85.3%患儿有效，14.3%无效。

6.2.2 其他抗生素的治疗：BO患儿再次住院最常见原因是呼吸道感染(96%)，对于BO合并细菌感染，敏感抗生素的应用也很重要，伴有支气管扩张患儿更需要使用抗生素。

6.3 支气管扩张剂：经验治疗为主，BO患儿大部分支气管舒张试验阴性，支气管扩张剂主要用于支气管舒张试验阳性及急性呼吸道感染(尤其是病毒感染)患儿。

6.4 支气管肺泡灌洗：可以缓解BO患儿急性期的症状，早期应用可减少气道的炎症因子分泌，减轻炎症因子对气道的持续损伤，但有报道指出此项治疗对于BO的恢复并无帮助，可用于BO的检查，一般不用于BO的治疗。

6.5 氧疗：PBO患儿夜间低氧血症发生风险与患儿肺部疾病严重程度相关，且应高度警惕睡眠呼吸障碍综合征。部分BO需长期家庭氧疗，吸氧浓度要使血氧饱和度维持在94%以上，还能阻止肺动脉高压的进展。BO患儿病情严重时需应用呼吸机支持。

6.6 手术治疗：若肺功能严重受损，可行肺叶切除，乃至肺移植。

6.7 间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)：MSC具有多向分化潜能，容易归巢到炎症损伤部位，且具有免疫调节功能，其低免疫原性使同种异体的MSC可逃避宿主的免疫清除。

6.8 其他治疗：白三烯受体拮抗剂的使用可抑制气道炎症。肺部理疗主要针对支气管扩张和肺不张患儿，可减少反复感染及支气管扩张相关问题的发生率。对于难治性BO，可尝试应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤。充足的营养摄入、流感疫苗的接种、避免二手烟雾及其他吸入性刺激也是积极对策。

7 预后

BO患儿总体预后不良，BO患儿平均住院时间是一年4次，52.5%需要机械辅助呼吸，20%需要家庭氧疗。预后不良主要原因是患儿已发生不可逆的气道纤维化及气道阻塞。PBO可遗留胸廓畸形、支气管扩张等后遗症，长期慢性缺氧可导致肺动脉高压及肺源性心脏病。

广州医科大学附属第一医院陈德晖教授病例指导

致谢：

1，李思洁，罗蓉，符州.儿童闭塞性细支气管炎的研究进展[J].国际儿科学杂志，2017,44（5）：316-319.

2，广州医科大学附属第一医院 陈德晖教授病例指导.

2，病例图片由（广东）中山市人民医院儿科提供.

---