将成熟细胞转化为干细胞的新方法

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干细胞是身体中所有细胞的初始状态，它们是所有身体器官和组织的基础。

新加坡国立大学(NUS)力学生物学研究所(MBI)和意大利FIRC分子肿瘤学研究所(IFOM)的G.V. Shivashankar教授发现，成熟的细胞可以通过重编程手段恢复为可重新配置的干细胞状态，而且不需要直接的基因修饰，具体方法是将细胞限制在特定的几何空间中一段时间。该研究近日已发表在《PNAS》上。

Shivashankar教授说：“这项突破性的研究成果将为组织工程学和再生医学开辟新一代的干细胞技术，这项技术将能克服基因修饰带来的负面影响。”

回调细胞时钟

自从科学家们首次证明成熟细胞可以在实验室中重新编程成为能在体内发育成任何细胞类型的多能干细胞以来，已有十多年了。在早期研究中，研究人员通过引入重置细胞基因组程序的外部因素来遗传修饰成熟细胞，使其回到一种未分化的、非特定的状态。这些诱导多能干细胞（iPSC）可以被编程成为不同的细胞类型，用于组织修复、药物发现，甚至是培养用于移植的新器官。重要的是，这些细胞并不需要从胚胎身上获取。

然而，一个重要的问题在于，任何从诱导多能干细胞发育而来的特化细胞在植入体内之后都有形成肿瘤的趋势。为理解这种情况发生的原因，研究人员将注意力转向理解干细胞的分化和生长在身体中是如何被调节的，特别是，成熟细胞如何自发地还原成未成熟的类干细胞状态，以及在发育和组织维护状态中如何转换为其他细胞类型。

Shivashankar教授的研究团队发现，成熟细胞可以在体外被重编程为多能干细胞，而且不需要基因修饰，只需要简单地将成熟细胞限制在一个特定的空间内生长。

重置成熟细胞

当成纤维细胞（结缔组织中的一种成熟细胞，比如肌腱和韧带）被限制在一个矩形区域内时，它们会快速地呈现出与基质（细胞附着的表面或介质）相同的形状。基于以前的研究，这意味着细胞正在对周围环境的物体特性进行评估和反应，并向细胞核传递信息，DNA包装和基因编程将在细胞核中进行相应的调整。

研究团队将细胞培养了10天之后，这些细胞形成了球形的细胞簇。对这些细胞的遗传分析表明，与成熟成纤维细胞相关的特殊染色质特征在第6天的时候消失了。在第10天，这些细胞表达出了与胚胎干细胞和iPSC相关的基因。研究人员现在知道，将成熟成纤维细胞限定在某一特定区域中一段时间之后，它们就会变成多能干细胞。

图片来源：Mechanobiology Institute

为了证实成纤维细胞确实被重编程为干细胞，研究人员随后对细胞的生长进行了引导，使它们发育成为两种不同的特化细胞，还有的细胞被导回成纤维细胞。

重新定义干细胞技术

该研究中使用的物理参数反映了细胞在体内暴露的瞬态几何约束。比如，在发育过程中，几何模式和生态位的建立对于功能组织和器官的形成非常重要。同样，当组织遭到破坏，无论是损伤还是疾病，细胞都会经历环境的突然变化。在这些情况下，成熟细胞可以恢复到iPSC状态，之后它们会被重新配置为用于修复或维持组织的特化细胞。

Shivashankar教授解释说：“虽然已经确定利用特殊的几何形状和基质特性能够引导干细胞分化为特化细胞，但是该研究首次表明，这种基于机械的方式能够重置成熟细胞的基因组程序，使它们恢复到多能状态。”

他补充说：“利用几何约束手段对成熟细胞重编程能够更好地反映身体内部自然发生的过程。更重要的是，我们的发现使研究人员可以更加高效地利用成熟细胞生成干细胞，而且无需对它进行遗传修饰修改。”

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