从这些数据可以看出,抗血管生成制剂贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系,在Loupakis的研究中15发现肿瘤部位和是否使用贝伐单抗这两个因素均为OS的独立预后因素,分别做了这两个因素与OS、PFS和ORR的交互检验,发现贝伐单抗的疗效与部位均不存在交互关系(P均>0.29);另外在几个抗EGFR和抗VEGF头对头比较研究中,还可以看到,正如表-1中所示,贝伐单抗在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。
但抗EGFR靶向治疗的疗效和部位就存在很明显的关系,在左半结肠中,不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗,与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比,抗EGFR均能带来显著获益;反之,在右半结肠,与单纯化疗相比,抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益;贝伐单抗在右半的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。
这些现象提示即使RAS野生型的右半结肠癌,也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少,这肯定与背后的分子事件有关,前面的阐述已经知道,右半结肠癌中富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件,都是代表着对EGFR单抗耐药的,但就排除这些目前已知的分子事件以后,还是不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此,我们可以假设,是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子同道呢?在没有完全明确以前,也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。
事实上,2017版NCCN指南的更新,主要正是基于上述发现及假说,认为即使是RAS野生型,右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益,或生存获益很微弱。在近2年的全球主流会议如ASCO、ESMO年会上,原发瘤部位的问题都是备受关注的话题,尤其是2016年10月刚刚结束的ESMO年会,更是专门举办了一个专场来对此进行讨论,可以说,已经向业界传递除了足够的信息:是时候根据原发瘤部位来选择mCRC靶向治疗了。所以,这个时候NCCN指南首次以指南的形式来回应这个问题,就是情理之中的事,即'左右半之争'终于写进指南了。
那么,为何又说这次的NCCN指南更新又是'意料之外'的呢?
这主要是是指本次更新的具体内容,即仅仅针对右侧mCRC来限定了抗EGFR靶向药物的使用,却没对左侧mCRC的靶向选择给出倾向性建议。我相信这也将是最有争议的地方。
对于这个更新,核心是两个信息:
第一,是不是EGFR单抗不能用于右侧mCRC的治疗了?
NCCN指南的原文是在EGFR单抗的地方加了后置定语'仅限于左侧结肠肿瘤'(left-sided tumors only),从字面上理解,似乎是指EGFR单抗不能在RAS野生型右侧mCRC中应用了。我的理解,虽然本意上NCCN也许是想做此推荐的,因为从表-1结果、笔者的分析以及NCCN指南最后的讨论部分专门增加的文字阐述可以看出,指南初步认为'右侧原发瘤部位也许是EGFR单抗的另外一个负性疗效预测替代标志物',如果这一点未来能被证实,那么,'原发瘤位于右侧'将会被当做另一个标准来排除EGFR的单抗治疗。
但起码在2017版NCCN指南中,我个人认为还不完全是这个意思,首先,这个'仅限于右侧肿瘤'的限定仅用于一线治疗,在二线及后续治疗中,对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的,也就是说,根据NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二线以后还是可以使用EGFR单抗的,这在文字讨论部分已经说得很清楚。其次,我们不应该忘记的背景常识是,NCCN指南对于mCRC的一线推荐,其基本常识就是化疗+靶向是mCRC的标准治疗模式,或者说,这种推荐基于将'化疗+Bev'来作为基准对照后给出的,对于和单纯化疗相比的情况,也是数据很不充分的。
第二,没有强调左侧mCRC中靶向药物选择的倾向性。
从表-1中的数据可以看出,在左侧mCRC中,不管是和单纯化疗相比,还是和Bev相比,EGFR单抗都显示出显著的生存获益,那么,NCCN指南在强调右侧肿瘤中EGFR单抗可能没效的情况下,为何对于左侧肿瘤,不倾向性优先推荐EGFR单抗呢?我想这个想法是绝大多数人都会有的,包括我,这也是为何我说2017版NCCN指南将会是继2010年错误删除FOLFOX+Cet组合后的又一次会引起轩然大波的更新事件的原因。
事实上,回想起在2016年ASCO年会上我与Venook教授(CALGB/SWOG 80405研究的PI,NCCN结直肠癌指南专家组主席)的对话,对于NCCN指南的这个更新,我也就不觉得奇怪了,当时我问了他一个问题就是NCCN指南会不会基于原发瘤部位来改变mCRC的治疗选择,他回答说一定会改,我问会怎么改,他当时就说右半不推荐使用EGFR单抗,当时我就追问那基于现有数据,左边是不是优先推荐EGFR单抗,他当时回答是也许不会这样写,因为这些数据表明右侧肿瘤对于EGFR单抗很可能是'无效',而在左边,数据表明两个单抗都是有效的,只是EGFR单抗的疗效要好于Bev,但是,差别不是那么的大,而且,一个具体方案的选择,除了疗效,还看其他很多方面的东西。
联想Venook教授的这些话,基本也就是现在NCCN指南讨论部分的文字稿的意思,也许这是美国医生的普遍想法,毕竟,在美国,Bev是国家医保覆盖的mCRC一线标准治疗药物,美国医学界对此深信不疑。从另外一个角度来看,他们提出的Cet与Bev的疗效差异,在右半的差异要大于左半的差异,这个是事实,如果来看头对头研究结果,FIRE-3研究中,左侧mCRC中Cet对比Bev的OS获益占优,HR是0.63,右侧HR是1.44,Bev占优,(Tejpar, JAMA Oncol, 2016)如果转化为Bev 对比Cet, HR将是0.56,小于左侧的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的结果也是一样,Cet对比Bev,OS的HR,左侧是0.77,右侧是1.36,后者转换为bev对cet的HR是0.64,也小于左侧(Lenz. 2016 ESMO)。说明在右侧肿瘤中Bev对于Cet的相对获益要大于左侧肿瘤中Cet对于Bev的相对获益。
也就是说,基于这些数据,Cet与Bev在左侧mCRC的疗效差异还没有大到足以使NCCN专家组优先推荐Cet,如果再考虑到bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、耐受性更好等客观因素,NCCN指南在左侧mCRC治疗中将这两个靶向药物做同等级别来推荐,也就不奇怪了。
对于中国的临床医生,是否会完全采信NCCN的这一策略,相比肯定会存有很大争议。我个人的观点是首先应该承认在左侧mCRC中cet疗效优于Bev这一不争的事实,然后再结合毒性、患者意愿、治疗花费等其他元素来综合考虑,总体来说,还是会优先推荐Cet用于左侧mCRC的治疗。
总之,近几年内,该话题会持久成为晚期肠癌治疗中备受关注的热点,相信也必将对我们的临床实践产生影响。对于2017版NCCN指南的更新,尽管仍有不尽人意之处,但它仍然是具有划时代的意义,应该欢迎。我好奇的是,现在就等着看ESMO指南会怎样来看部位的问题,何时会纳入指南?会如何推荐,会不会更含蓄一些:右半说得没那么绝对,左半也有些对EGFR的倾向性?拭目以待。
联系客服