ASCO 2021 | ctDNA 关键研究看这里，一文掌握！
A study on the genomic alterations of transformation from colorectal adenoma to colorectal cancer.第一作者：Qingjian Chen, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, China; 摘要类型: Publication Only: Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal背景：结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。将近 85% 的结直肠癌被认为是由腺瘤发展而来，但具体机制尚不明确。方法：该研究共纳入 99 例腺瘤患者，年龄范围在 25 到 78 岁。每例患者的组织样本和 77 例匹配的血液标本被收集。组织病理分型包括管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状腺瘤、高级别上皮内瘤变和息肉。同时，纳入了 81 例 I 期 CRC 患者。对所有样本都进行了 405 个癌症相关基因的二代测序。结果：通过比较腺瘤和结直肠癌患者的突变谱发现，腺瘤中最常突变基因前 5 位依次为 APC(71%)、KRAS(41%)、ATM(33%)、RIF1(31%)、SYNE1(28%)；而在 I 期 CRC，前 5 位分别为 APC(78%)、TP53(57%)、TTN(35%)、KRAS(33%) 和 TCF7L2(22%)，进一步统计学分析显示，腺瘤和 I 期 CRC 中 TP53 和 TTN 突变频率存在显著性差异。另外，I 期 CRC 的突变频率、数量以及肿瘤突变负荷都显著高于腺瘤各个亚型，且相较于腺瘤，I 期 CRC 有更多的突变基因都富集在 Wnt 和 Notch 信号通路中。在突变特征方面，I 期 CRC 更关注错配修复的突变特征如 1、6、10 和 15。在组织样本中共检测到 391 个突变基因，而在血浆游离 DNA 中检测到 130 个突变基因，其中有 116 个突变位点是重叠的，两者一致性最高的两个基因是 PAX7 和 KMT2D。结论：TP53 和 TTN 基因与 I 期 CRC 和腺瘤两者的转变相关，同时 Wnt 和 Notch 信号通路可能也参与其中。另外，通过发现腺瘤组织和血浆游离 DNA 中频繁的 PAX7 和 KMT2D 突变，进一步凸显了这两个基因在临床上的诊断价值。
Multimodal circulating tumor DNA (ctDNA) colorectal neoplasia detection assay for asymptomatic and early-stage colorectal cancer (CRC).应用多模式循环肿瘤 DNA(ctDNC) 结直肠瘤变检测方法筛查早期无症状结直肠癌第一作者：Jeeyun Lee, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea背景：LUNAR-2 是一种基于血液标本的多模式结直肠肿瘤检测方法，结合 ctDNA 对体细胞突变、肿瘤来源的甲基化和碎片组学模式进行评估，旨在最大限度地提高早期结直肠癌检测的敏感性。我们在一个初诊结直肠癌患者的队列中评估了该试验。方法：纳入 2013-2016 年期间确诊为结直肠癌的患者，获取其进行手术治疗前的血液样本，这里需要排除已接受辅助化疗的患者。使用 LUNAR-2（Guardant Health，USA）对纳入研究的 434 名受试者血浆样本（EDTA 平均 3 mL）进行分析，并纳入分析。确诊结直肠癌患者的中位年龄为 63 岁（范围 28-89 岁），其中 41% 为女性。对照组来自 271 名年龄匹配的非肿瘤患者。「ctDNA 检测」和「ctDNA 未检测」的结果是由一个单样本集（N = 614）模型产生的，包含有非肿瘤患者和结直肠癌患者。阈值的确定是基于保持针对 90% 特异性的设定值。ctDNA 结果与临床特征相关。结果：总体上，该方法诊断 CRC 的敏感性为 91%(393/434，434 例中检出了 393 例)，在诊断 CRC 各期敏感性都很高：I/II 期为 88%（211/239），III 期为 93%(182/195)，特异性为 94%(255/271)。剔除年龄小于 <45 岁早期结直肠癌患者和大于 84 岁的晚期结直肠癌患者后诊断 CRC 敏感性与不剔除之前无统计学差异，为 90%（388/429,p = 0.95）,I/II 期为 88%,III 期为 93%。诊断无症状结直肠癌和有症状结直肠癌的敏感性无统计学差异依次为 88%（123/139）和 91%（212/233）（p = 0.4)。但是，在有症状 CRC 患者队列中观察到了较高水平的游离 DNA 肿瘤组分。诊断右侧和左侧 CRC 的敏感度相似分别为 93% 和 90%，无统计学差异（p = 0.5)。结论：在这项大规模早期结直肠癌队列研究中，多模式循环肿瘤 DNA(ctDNC) 检测技术对诊断结直肠癌具有高度敏感性和特异性。无症状和有症状的队列中无统计学差异的诊断 CRC 敏感性表明，该方法在平均风险筛查的人群中具有重大临床意义。目前，有一项前瞻性研究正在进行中，以评估这项技术在平均风险的 CRC 筛查队列中诊断价值。
Circulating tumor derived cell-free DNA (ctDNA) to predict recurrence of metastatic colorectal cancer (mCRC) following curative intent surgery or radiation.
循环肿瘤源性游离 DNA（ctDNA）预测转移性结直肠癌（mCRC）手术后或放疗后复发第一作者：Bryant Chee, University of California San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco背景：超过一半以上的低转移性的结直肠癌患者在接受有效手术治疗或放疗后，无论是否接受辅助化疗，都会出现复发。在进行有效的治疗后进行 ctDNA 检测可确识别高风险患者，以便进行额外的干预消灭少部分残存肿瘤。我们报道了一项前瞻性观察性研究的结果，旨在通过敏感的液体活技术确定 ctDNA 检出率，并将术后 ctDNA 阳性率和影像学发现转移性结直肠癌（mCRC）复发情况进行了分析。方法：在美国两个地区，前瞻性招募计划接受手术治疗的的转移性结直肠癌 mCRC 患者。在术前、术后 3 周和多个随访时间点采集循环 ctDNA。通过血浆的整合基因组和表观基因组分析（Guardant Reveal，Guardant Health）评估 ctDNA 的存在。对肿瘤来源与非肿瘤来源的游离 DNA 进行生信分析。结果：在招募的 52 名患者中，45 名患者（87%）可获得治疗后 ctDNA 后数据，每个患者获取数据的中位数为 4 个时间点（范围 1-10）。样品分析失败率为 1%（2/217）。截至 2021 年 1 月 1 日，影像学发现的肿瘤复发率为 60%，中位随访时间为 50 周（4-192 周）。25 例 ctDNA 检测阳性患者中有 23 例复发，阳性预测值 PPV 为 92%（23/25）。相较于影像学手段，ctDNA 检测可平均早 28 周检出肿瘤复发（两者平均检出时间是 12 周 vs. 40 周）。有 2 例 ctDNA 阳性但未复发的随访时间大于 3 年，其中一例患者接受了辅助化疗，清除了循环 ctDNA。在一个长达中位 97 周（范围 4-192 周）的无事件随访时间内，20 例 ctDNA 检测（-）的患者中有 4 例复发（阴性预测值为 80%），这 4 例复发患者有 3 例患者尽管治疗后和治疗前都检测 ctDNA（-）也复发了。我们观察到 ctDNA 检测的灵敏度为 85%，特异性为 89%。结论：在进行有效手术或放疗治疗的转移性结肠癌患者，与影像学复查相比，在治疗后进行 ctDNA 检测有较高的癌症复发预测率，可提前的中位时间为 6 个月。因此，ctDNA 有希望成为临床试验中结肠癌患者的生物标志物，并可作为监测低转移性结直肠癌患者对试验性治疗反应的终点。
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