EGFR是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% - 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主，后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。
就在近日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。除了治疗20ins，amivantamab在解决奥希替尼耐药以及全线覆盖EGFR靶点方面也是能力超群！
EGFR 20ins难治靶点被攻克：amivantamab上市，有望改写指南！
Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。
该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。
中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。
进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。
amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。
Amivantamab三大技能：20ins、解决奥希替尼耐药以及EGFR泛突变！
01
2021 ASCO：Amivantamab二线治疗20ins，OS长达22.8个月（#9052）
所有的患者含铂化疗进展后的EGFR 20ins肺癌患者，其中Amivantamab组（n=81）,接受化疗/免疫/靶向治疗组（n=126），其中接受免疫治疗（25%）、接受非铂类化疗（25%）、EGFR 靶向治疗 ( 16%)。结果发现，Amivantamab组中位OS为22.8个月，而接受化疗/免疫/靶向治疗组只有13.1个月（HR=0.53），中位PFS为8.3 vs 2.9个月，ORR为40% vs 10%
02
Amivantamab+lazertinib：治疗奥希替尼耐药未化疗，ORR为36%
奥希替尼耐药的一大常见机制就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，而Amivantamab（JNJ-372）是一种EGFR/MET双靶单抗，所以去年ESMO年会中报道了Amivantamab（1050/1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，其中针对奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者，该联合方案的ORR为36%（1例完全缓解CR，15例患者部分缓解PR）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。
03
Amivantamab一线治疗EGFR经典突变在研
Amivantamab除了作为双特异性抗体可以与两种受体同时结合外，还有一些更为神奇的药效机制。Amivantamab几乎对所有的EGFR突变类型都能表现出治疗活性，包括EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins。除了在EGFR 20ins、奥希替尼耐药领域展现疗效，Amivantamab一线治疗EGFR经典突变(包含Del19或L858R)NSCLC的随机III期研究MARIPOSA目前也在启动中。该研究入组位点患者随机分到Amivantamab联合lazertinib、奥希替尼+安慰剂或lazertinib+安慰剂的治疗。意味着Amivantamab联合三代EGFR-TKI有望将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。
五大后来者，
竞相角逐EGFR 20ins 赛道！
01
TAK788:第二款有望上市的治疗20ins靶向药（#9014）
Mobocertinib（TAK-788，曾用代号AP32788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，2021年4月28日，FDA已批准优先审评武田的mobocertinib（TAK-788）新药申请（NDA），用于治疗EGFR 20ins 并已接受过铂类化疗治疗的转移性NSCLC患者。
此次2021ASCO更新了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。
EXCLAIM研究队列（n=96）：研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。 中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为25%（24/96）、研究者评估的ORR为32%（31/96）、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位OS尚未到达。
铂类经治的患者（n=114），接受TAK-788中位治疗时间为7个月，IRC确认的ORR为28%（32/114）、DCR为78%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。
02
波奇替尼治疗EGFR20ins的NSCLC患者，疾病控制率86.1%
Poziotinib（波奇替尼）为20ins的靶向药物，2021年ESMO TAT虚拟大会上公布了ZENITH20 2期试验（NCT03318939）最新的数据。
79名未接受过治疗的EGFR 20ins突变的转移性NSCLC患者接受每日接受16 mg的波奇替尼治疗。中位随访时间为9.2个月。在79例患者中，有12例仍在接受该药物治疗，22名患者使用poziotinib达到了缓解，相当于总缓解率（ORR）为27.8％（95％CI，18.4％-39.1％），疾病控制率（DCR）为86.1％。
03
EGFR 20ins：DZD9008后线治疗，DCR高达90.3%（#9008）
DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20 号外显子插入突变设计的全球首创(First-in-class)小分子化合物，目前在全球范围内尚未有针对该适应症被批准上市的靶向药物。该研究共纳入,97 例 EGFR or HER2突变的NSCLC ，接受DZD9008 的剂量为 50 mg to 400 mg, 每日一次治疗。其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）
04
CLN-081，泛FGFR抑制剂，解决20 ins 耐药
CLN-081是一种新型的口服泛EGFR抑制剂，去年ESMO年会报道了CLN-081剂量探索的I期临床研究初步数据。共纳入9例既往含铂化疗进展的患者，行不同剂量CLN-081治疗，包括7例30mg每天两次（BID）、1例45mg BID（1例）、1例65mg BID。
5例患者可评估疗效，2例部分缓解，2例缓解的患者既往均接受过波齐替尼和TAK-788治疗。疾病稳定的3例患者中，2例先前接受过波齐替尼或TAK-788治疗，1例未接受过靶向治疗。安全可控。
05
最强新药PLB1004 突变类型覆盖广、疗效高！
PLB1004是第三代EGFR抑制剂，具有全球知识产权，与现有一线药物相比，不仅对Exon 19 Del、T790M、脑转移均有效；对Exon 21 L858R药效更好，安全性更高；对罕见突变药效优于阿法替尼。最重要的是对靶向药物不敏感的Exon 20插入突变有高效，是目前20ins领域覆盖突变类型较多的一款新药。
此外针对EGFR 20ins,目前在研的新药还有很多，如下表所示，热激蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）抑制剂luminespib，在一项Ⅱ期临床试验中（luminespib治疗Ex20ins型NSCLC，ORR为17%（5/29），但其中位PFS（2.9个月）和OS（13.0个月）均较短。
既往研究也报道了阿法替尼，奥希替尼以及化疗联合1代EGFT-TKI或者化疗±免疫等方法。
参考文献 / Reference
[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
[2]Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review
[3]1.1345P - Preliminary safety and activity of CLN-081 in NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20)
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