免疫治疗已经改变了多种肿瘤的治疗格局。而其中,抑制 CTLA-4 和 PD-1 的「双免疫」疗法更是备受瞩目,不但可以起到更为持久强效的抗肿瘤作用,而且实现了「去化疗」或者「减化疗」作用。
从机制上讲,CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期,而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段,二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度,促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持,可以达到更为持久的疗效。
目前,颇受关注的双免疫疗法就是纳武利尤单抗(OPDIVO,简称 O 药)和伊匹木单抗(YERVOY,简称 Y 药)。「O+Y」组合已经获批 7 大适应证,并在今年 ASCO 上再次因食管癌一线治疗的研究而出尽风头。
随着 Y 药在中国登陆,我国肿瘤患者使用双免疫方案也指日可待。值得注意的是,各个研究中「O+Y」的用法不太一样,一并总结在文末,方便查阅。下面,按时间顺序将这些重要研究做一总结。
黑色素瘤是双免疫疗法最早获批适应证的瘤种。3 期 CheckMate 067 研究中,初治晚期黑色素瘤患者随机接受 O+Y(n = 314),O+安慰剂(n = 316)或 Y+安慰剂(n = 315)治疗,结果显示 O+Y 方案显著改善了患者总生存(OS)。因此在 2015 年 10 月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准「O+Y」用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗。
今年 ASCO 公布了 CheckMate 067 的 6.5 年随访结果,三组的中位 OS 分别是 72.1 月 vs 36.9 月 vs 19.9 月。随机至后线系统治疗时间分别是未达到 vs 25.2 个月 vs 8.0 个月,中位无治疗间期分别是 27.6 个月 vs 2.3 个月 vs 1.9 个月。这是黑色素瘤 3 期研究中最长随访数据,显示双免疫的持续获益。
另外值得一说的是,一项 2 期研究入组了 94 例初治脑转移黑色素瘤患者,接受 O+Y 治疗后颅内临床获益率达到 57%,颅外临床获益率为 56%,显示双免疫疗法对于颅内颅外具有类似的疗效。这项 2 期研究也荣登了《新英格兰医学杂志》。
CheckMate 214 研究是 O+Y 对比舒尼替尼一线治疗肾透明细胞癌的 3 期研究。1096 例患者随机接受双免疫或舒尼替尼治疗,共主要终点为中高危患者的 OS,客观反应率(ORR)和无进展生存期(PFS)。两组分别有 425 例和 422 例患者为中高危。
中位随访 32.4 个月时,中高危患者中,中位 OS 分别是未达到(NR)vs 26.6 个月(HR 0.66,P<0.0001),中位 PFS 8.2 个月 vs 8.3 个月(HR 0.77,P = 0.0014),ORR 42% vs 29%(P = 0.0001)。在意向治疗(ITT)人群中,中位 OS 分别是 NR vs 37.9 个月(HR 0.71),PFS 分别是 9.7 个月 vs 9.7 个月(HR 0.85,P = 0.027),ORR 分别是 41% vs 34%。
CheckMate 214 研究显示双免疫疗法在中高危和 ITT 人群中都具有更佳疗效。2018 年 4 月 16 日,FDA 批准「O+Y」用于中高进展期肾细胞癌的一线治疗。
CheckMate-142 是一项多队列研究。其中一个队列中,119 例氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康治疗进展后的 MSI-H 转移性结直肠癌患者接受 O+Y 治疗,主要终点为 ORR。
中位随访 13.4 个月,研究者评估 ORR 55%,80% 患者疾病控制超过 12 周,中位反应持续时间(DoR)NR,12 月 PFS 率 71%,12 月 OS 率 85%。
因此,2018 年 7 月 10 日,FDA 加速批准「O+Y」用于氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康治疗进展后的 MSI-H 转移性结直肠癌患者的治疗。
CheckMate 040 是一项评估双免疫治疗索拉非尼经治肝细胞癌患者的 1/2 期研究。研究分为 3 个不同剂量队列。其中,获批剂量组的 49 例患者中,ORR 33%,反应持续时间 4.6 月 ~30.5 月以上,31% 患者反应持续至少 24 个月。
因此,2020 年 3 月 10 日,FDA 加速批准了「O+Y」用于晚期肝细胞癌患者的二线治疗。
CheckMate 227 是评估双免疫疗法一线治疗晚期 NSCLC 患者的 3 期研究。研究中,PD-L1 ≥ 1% 的患者随机接受 O+Y,O 单药或化疗;PD-L1<1% 的患者随机接受 O+Y,O+化疗或化疗。
今年 ASCO 报道了 4 年随访数据。PD-L1 ≥ 1% 的患者中,双免组和化疗组的中位总生存(OS)分别是 17.1 个月 vs 14.9 个月(HR 0.76),三组的 4 年 OS 率分别是 29% vs 21% vs 18%,4 年无进展生存(PFS)率分别是 14% vs 10% vs 4%。
对于 PD-L1<1% 的患者,双免疫和化疗组的中位 OS 分别是 17.2 个月 vs 12.2 个月(HR 0.64),4 年 OS 率分别是 24% vs 13% vs 10%,4 年 PFS 率分别是 12% vs 7% vs 0%,证实了双免疫的持续获益。
2020 年 5 月 15 日,「O+Y」方案获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于突变阴性晚期 NSCLC 患者的一线治疗。不过令人有点诧异的是,适应证批准的是 PD-L1 ≥ 1% 的人群,而实际上,双免疫最大的优势可能是在于对单免疫不佳的 PD-L1<1% 的患者。
双免疫疗法中,部分患者出现了早期进展,生存曲线和化疗存在交叉(图 1)。为了克服这部分早期进展,研究者又探索了双免疫联合有限疗程化疗的疗效。
图 1 CheckMate 227 研究中期分析 OS
CheckMate 9LA 是一项双免疫联合 2 周期化疗对比单纯化疗治疗初治 NSCLC 患者的 3 期研究。719 名患者入组,中位随访 24.4 个月时,中位 OS 15.8 月 vs 11.0 月(HR 0.72),不论 PD-L1 表达均有获益,且 OS 早期分开,没有交叉(图 2)。两组中位 PFS 分别是 6.7 月 vs 5.3 月(HR 0.67),ORR 38% vs 25%。
图 2 CheckMate 9LA 研究 OS
2020 年 5 月 26 日,FDA 再次批准了 O+Y+两周期化疗用于突变阴性晚期 NSCLC 患者的一线治疗。
MPM 是国内批准的第一个和唯一一个双免疫适应证。获批是基于 CheckMate 743 研究。
这是一项双免疫对比培美曲塞+铂类标准化疗一线治疗 MPM 的随机 3 期临床研究,主要终点为所有患者的 OS。605 例入组患者中,两组的中位 OS 分别是 18.1 个月 vs 14.1 个月(HR 0.74,P = 0.002),2 年 OS 率分别是 41% vs 27%。
基于此研究结果,2020 年 10 月 2 日,FDA 批准「O+Y」用于 MPM 的一线治疗。今年的 6 月 11 日,O+Y 方案获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样 MPM 成人患者。
今年 ASCO 年会上公布了双免疫对比化疗一线治疗食管鳞癌的 CheckMate 648 研究结果。970 例初治的晚期食管鳞癌患者随机接受 O+化疗,O+Y 或单纯化疗治疗,主要终点为 PD-L1 ≥ 1 患者的 OS 和 PFS。
在 PD-L1 ≥ 1% 的患者中,三组的中位 OS 分别是 15.4 个月,13.7 个月和 9.1 个月,所有随机患者中的中位 OS 分别是 13.2 个月,12.8 个月和 10.7 个月。研究证实和单纯化疗相比,双免疫治疗可显著改善 OS。因此,晚期食管鳞癌也有望迎来一线的「O+Y」方案。
目前,「O+Y」在更多瘤种及辅助/新辅助阶段的研究正在积极进行中。双免疫疗法并非万能,例如无法克服早期进展;免疫相关不良事件发生率大大增加,研究中有约 2% 的不良反应致死率,例如在胃癌的 CheckMate 649 研究中,「O+Y」队列就因为不良反应而提前关闭;且价格昂贵。
不过它毕竟为肿瘤治疗带来了一种全新模式。相信随着研究进行,双免疫疗法必将得到进一步优化,惠及更多肿瘤患者。
策划:GoEun,梅浙
投稿及合作:yinqihang@dxy.cn
参考文献
1 Jedd DW, et al. CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. ASCO 2021 abstr 9506.
2 Tawbi HA, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722-730.
3 Motzer RJ, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370-1385.
4 Overman MJ, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779.
5 Yao T, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(11):e204564.
6 Luis G. Paz-Ares, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): 4-year update from CheckMate 227. ASCO 2021 abstr 9016.
7 Martin R, et al. First-line nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) plus two cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Two-year update from CheckMate 9LA. ASCO 2021 abstr 9000.
8 Bass P, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10272):375-386.
9 Ian C, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO abstr LBA4001.
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