免疫治疗已经改变了多种肿瘤的治疗格局。而其中，抑制 CTLA-4 和 PD-1 的「双免疫」疗法更是备受瞩目，不但可以起到更为持久强效的抗肿瘤作用，而且实现了「去化疗」或者「减化疗」作用。
从机制上讲，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度，促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持，可以达到更为持久的疗效。
目前，颇受关注的双免疫疗法就是纳武利尤单抗（OPDIVO，简称 O 药）和伊匹木单抗（YERVOY，简称 Y 药）。「O+Y」组合已经获批 7 大适应证，并在今年 ASCO 上再次因食管癌一线治疗的研究而出尽风头。
随着 Y 药在中国登陆，我国肿瘤患者使用双免疫方案也指日可待。值得注意的是，各个研究中「O+Y」的用法不太一样，一并总结在文末，方便查阅。下面，按时间顺序将这些重要研究做一总结。
黑色素瘤是双免疫疗法最早获批适应证的瘤种。3 期 CheckMate 067 研究中，初治晚期黑色素瘤患者随机接受 O+Y（n = 314），O+安慰剂（n = 316）或 Y+安慰剂（n = 315）治疗，结果显示 O+Y 方案显著改善了患者总生存（OS）。因此在 2015 年 10 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准「O+Y」用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗。
今年 ASCO 公布了 CheckMate 067 的 6.5 年随访结果，三组的中位 OS 分别是 72.1 月 vs 36.9 月 vs 19.9 月。随机至后线系统治疗时间分别是未达到 vs 25.2 个月 vs 8.0 个月，中位无治疗间期分别是 27.6 个月 vs 2.3 个月 vs 1.9 个月。这是黑色素瘤 3 期研究中最长随访数据，显示双免疫的持续获益。
另外值得一说的是，一项 2 期研究入组了 94 例初治脑转移黑色素瘤患者，接受 O+Y 治疗后颅内临床获益率达到 57%，颅外临床获益率为 56%，显示双免疫疗法对于颅内颅外具有类似的疗效。这项 2 期研究也荣登了《新英格兰医学杂志》。
CheckMate 214 研究是 O+Y 对比舒尼替尼一线治疗肾透明细胞癌的 3 期研究。1096 例患者随机接受双免疫或舒尼替尼治疗，共主要终点为中高危患者的 OS，客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。两组分别有 425 例和 422 例患者为中高危。
中位随访 32.4 个月时，中高危患者中，中位 OS 分别是未达到（NR）vs 26.6 个月（HR 0.66，P＜0.0001），中位 PFS 8.2 个月 vs 8.3 个月（HR 0.77，P = 0.0014），ORR 42% vs 29%（P = 0.0001）。在意向治疗（ITT）人群中，中位 OS 分别是 NR vs 37.9 个月（HR 0.71），PFS 分别是 9.7 个月 vs 9.7 个月（HR 0.85，P = 0.027），ORR 分别是 41% vs 34%。
CheckMate 214 研究显示双免疫疗法在中高危和 ITT 人群中都具有更佳疗效。2018 年 4 月 16 日，FDA 批准「O+Y」用于中高进展期肾细胞癌的一线治疗。
CheckMate-142 是一项多队列研究。其中一个队列中，119 例氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗进展后的 MSI-H 转移性结直肠癌患者接受 O+Y 治疗，主要终点为 ORR。
中位随访 13.4 个月，研究者评估 ORR 55%，80% 患者疾病控制超过 12 周，中位反应持续时间（DoR）NR，12 月 PFS 率 71%，12 月 OS 率 85%。
因此，2018 年 7 月 10 日，FDA 加速批准「O+Y」用于氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗进展后的 MSI-H 转移性结直肠癌患者的治疗。
CheckMate 040 是一项评估双免疫治疗索拉非尼经治肝细胞癌患者的 1/2 期研究。研究分为 3 个不同剂量队列。其中，获批剂量组的 49 例患者中，ORR 33%，反应持续时间 4.6 月 ～30.5 月以上，31% 患者反应持续至少 24 个月。
因此，2020 年 3 月 10 日，FDA 加速批准了「O+Y」用于晚期肝细胞癌患者的二线治疗。
CheckMate 227 是评估双免疫疗法一线治疗晚期 NSCLC 患者的 3 期研究。研究中，PD-L1 ≥ 1% 的患者随机接受 O+Y，O 单药或化疗；PD-L1＜1% 的患者随机接受 O+Y，O+化疗或化疗。
今年 ASCO 报道了 4 年随访数据。PD-L1 ≥ 1% 的患者中，双免组和化疗组的中位总生存（OS）分别是 17.1 个月 vs 14.9 个月（HR 0.76），三组的 4 年 OS 率分别是 29% vs 21% vs 18%，4 年无进展生存（PFS）率分别是 14% vs 10% vs 4%。
对于 PD-L1＜1% 的患者，双免疫和化疗组的中位 OS 分别是 17.2 个月 vs 12.2 个月（HR 0.64），4 年 OS 率分别是 24% vs 13% vs 10%，4 年 PFS 率分别是 12% vs 7% vs 0%，证实了双免疫的持续获益。
2020 年 5 月 15 日，「O+Y」方案获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于突变阴性晚期 NSCLC 患者的一线治疗。不过令人有点诧异的是，适应证批准的是 PD-L1 ≥ 1% 的人群，而实际上，双免疫最大的优势可能是在于对单免疫不佳的 PD-L1＜1% 的患者。
双免疫疗法中，部分患者出现了早期进展，生存曲线和化疗存在交叉（图 1）。为了克服这部分早期进展，研究者又探索了双免疫联合有限疗程化疗的疗效。
图 1 CheckMate 227 研究中期分析 OS
CheckMate 9LA 是一项双免疫联合 2 周期化疗对比单纯化疗治疗初治 NSCLC 患者的 3 期研究。719 名患者入组，中位随访 24.4 个月时，中位 OS 15.8 月 vs 11.0 月（HR 0.72），不论 PD-L1 表达均有获益，且 OS 早期分开，没有交叉（图 2）。两组中位 PFS 分别是 6.7 月 vs 5.3 月（HR 0.67），ORR 38% vs 25%。
图 2 CheckMate 9LA 研究 OS
2020 年 5 月 26 日，FDA 再次批准了 O+Y+两周期化疗用于突变阴性晚期 NSCLC 患者的一线治疗。
MPM 是国内批准的第一个和唯一一个双免疫适应证。获批是基于 CheckMate 743 研究。
这是一项双免疫对比培美曲塞+铂类标准化疗一线治疗 MPM 的随机 3 期临床研究，主要终点为所有患者的 OS。605 例入组患者中，两组的中位 OS 分别是 18.1 个月 vs 14.1 个月（HR 0.74，P = 0.002），2 年 OS 率分别是 41% vs 27%。
基于此研究结果，2020 年 10 月 2 日，FDA 批准「O+Y」用于 MPM 的一线治疗。今年的 6 月 11 日，O+Y 方案获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样 MPM 成人患者。
今年 ASCO 年会上公布了双免疫对比化疗一线治疗食管鳞癌的 CheckMate 648 研究结果。970 例初治的晚期食管鳞癌患者随机接受 O+化疗，O+Y 或单纯化疗治疗，主要终点为 PD-L1 ≥ 1 患者的 OS 和 PFS。
在 PD-L1 ≥ 1% 的患者中，三组的中位 OS 分别是 15.4 个月，13.7 个月和 9.1 个月，所有随机患者中的中位 OS 分别是 13.2 个月，12.8 个月和 10.7 个月。研究证实和单纯化疗相比，双免疫治疗可显著改善 OS。因此，晚期食管鳞癌也有望迎来一线的「O+Y」方案。
目前，「O+Y」在更多瘤种及辅助/新辅助阶段的研究正在积极进行中。双免疫疗法并非万能，例如无法克服早期进展；免疫相关不良事件发生率大大增加，研究中有约 2% 的不良反应致死率，例如在胃癌的 CheckMate 649 研究中，「O+Y」队列就因为不良反应而提前关闭；且价格昂贵。
不过它毕竟为肿瘤治疗带来了一种全新模式。相信随着研究进行，双免疫疗法必将得到进一步优化，惠及更多肿瘤患者。
策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
参考文献
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