顾毓琇出生于江苏无锡的一个世代书香之家。他的父亲早殁，母亲出身望族，勤于治家，教子有方，凭着其卓见、开明和坚忍，一手培养出了包括顾毓琇在内的“一门五博士”。【顾毓琦（德国汉堡大学博士）、顾毓琇（美国麻省理工学院博士）、顾毓瑔（美国康乃尔大学博士）、顾毓珍（美国麻省理工学院博士）、顾毓瑞（台湾文化大学博士）】
在五兄弟之中， 顾毓琇最出色，是一位不可超越的天才。 他是一名教育家，一名戏剧家，一名诗人，一名音乐家，一名佛学家，一名科学家。他是钱伟长、钱学森、吴健雄、曹禺的老师。他文理兼通，学贯中西，被赞誉为：大同宗师，泽披寰宇，中华人瑞，道贯古今。
他13岁就考入清华学校（现在的清华大学），文学老师是梁启超，英语老师是林语堂，他是梁思成、梁实秋、闻一多、孙立人的同班好友。21岁时，他到麻省理工学院电机系留学，潜心研究电机工程，并在哈佛大学选课。他的老师包括诺贝尔物理学奖得主布里奇曼、“计算机之父”范内瓦·布什等。 仅仅四年半时间里，他就先后获得学士、硕士、博士学位，成为麻省理工学院电机系第一位获得科学博士学位的中国学者。
他20岁就写出了中国现代文学史上最早的中篇小说之一，成为著名的作家，他还与茅盾、郑振铎创立文学研究会，他把莫泊桑、泰戈尔翻译成中文在国内传播，他把贝多芬的第九交响曲首次完整引入中国，他还是中国现代话剧的发展者之一，创作出中国第一部四幕话剧《孤鸿》，他导演的话剧《琵琶记》，冰心、梁实秋闻一多都是剧中演员，轰动一时。抗战期间，他创作抗战历史剧《岳飞》在全国数次巡回公演，极大地鼓舞全民抗日斗志。
23岁时，顾毓秀发明四次方程通解法，引起业界广泛关注。人们对这位年轻中国学者表现出的天分，表示惊叹。100多年过去了，今天的计算机求解方程的算法仍然是基于该通解的基本思路。26岁时他发明了以自己名字命名的“顾氏变数”，爱因斯坦、罗斯福、丘吉尔等等都专门写信向他祝贺，他因此获得了被称为电机与电子领域“诺贝尔”奖之誉的“蓝姆”金质奖章，是国际电机权威和现代自动控制理论的先驱，是世界上六位对电机理论最有贡献者之一。
顾毓秀一毕业就被美国通用高薪聘为工程师，不过他只待了5个月就毅然回国担任清华大学工学院院长，成为清华大学工学院的主要奠基者，与文学院院长冯友兰、理学院院长叶企孙和法学院院长陈岱孙并称为清华四大院长。他创立了中国第一个航空研究所，钱学森就是他第一批录取的学生。抗战期间，他研究出改良版防毒面具，并亲自把8000多具防毒面具送往华北，抵抗日军侵略。
1937年，顾毓琇担任长沙临时大学（次年更名为国立西南联合大学）首任工学院院长。1939年起，顾毓琇兼任战时教育委员会主任委员，主导了当时许多著名大学（如西南联大）的南迁。后又兼任国立音乐院（中央音乐学院前身）代理院长和国立交响乐团首任团长、国立中央大学校长、国立政治大学校长、上海市教育局局长，并兼任交通大学教授。
周总理会见顾毓秀全家
抗日战争期间，顾毓琇主持制定战时教育政策，领导实施对大学大规模内迁，为中华民族保存了宝贵的知识精华。由内迁而形成的西南联大、中央大学等学府，培养了大量栋梁之才。抗战胜利后，国民政府授予他抗战胜利勋章。他培养的学生层次之高、在各领域的影响之大，堪称现代教育史上的传奇。国家主席江泽民、国务院总理朱镕基在访美时都会见了顾毓琇教授。
江主席赠诗
他还是中国历史上写诗最多的诗人之一，出版诗歌词曲集达34部之巨，是世界诗人大会加冕的“国际桂冠诗人”。他制定了中国古典音乐的标准音。他首次把昆曲的工尺谱翻译成五线谱，他一手创办了上海戏剧学院和中央音乐学院，他的一部巨著《禅史》更是成为佛学必读书。他被称为百科全书式的天才，简直是神一般的存在，世间再难找出第二个人。
1952年，顾毓琇应聘美国宾夕法尼亚大学客座教授，两年后转为终身正教授。他与维纳等人一起开创了控制论的新纪元，被国际学术界公认为非线性控制理论的先驱；他获得了美国电机及电子工程师学会颁发的金禧奖章和千禧奖章。
顾毓琇婚姻幸福，伉俪情深。夫人王婉靖是东晋“书圣”王羲之后裔。学美术出身，专修西洋画技法，后自学中国画，与张大千、黄君璧等大师都是好朋友。夫妻一起养育有八个子女，均有所成。
大儿子是农业教育家，农学家。二儿子是高级工程师，三儿子是理工博士、教授，五儿子是高级工程师，大女儿顾慰文是上海交通大学教授，二女儿顾慰慧因病早夭，三女儿定居美国。
顾毓秀出生于1902年，逝世于2002年，享年100岁。 他用12个字概括了自己的一生：学者、教授、诗人，清风、明月、劲松。
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