破除糖尿病治疗“紧箍咒”

糖尿病作为一种常见多发病，是危害人类健康的重要疾病。长期以来，糖尿病主要的治疗方式为口服降糖药或注射胰岛素等制剂。这些方法虽然起效快，但持续时间短，患者需要长期甚至终身用药，容易导致副作用积累及药物敏感性降低，危害患者的身心健康和生活质量。

是否有可能实现单次给药后持久有效控制血糖？日前，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组，给出了肯定的回答。

黄志锋介绍，团队联合上海科技大学，通过侧脑室注射或鼻腔给药方式，为糖尿病小鼠模型提供成纤维细胞生长因子4（FGF4），一次治疗可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖作用，为开发能够持续缓解糖尿病的创新疗法提供了理论依据。

发现糖尿病“新药源分子”——FGF4

成纤维细胞生长因子（FGFs）是哺乳动物体内重要的内源调节蛋白，其通过与细胞膜表面成纤维细胞生长因子（FGFR）结合而启动特定的信号通路，介导细胞命运走向，调节多种细胞的迁移、增殖、分化、存活、代谢活动和神经功能，最终影响组织再生、机体代谢。

FGFs家族有23个成员，分别命名为FGF1到FGF23。

近年来，多项研究表明：FGFs家族多个成员（如FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代谢调控功能。如针对遗传自发性2型糖尿病小鼠模型，通过FGF1中枢侧脑室单次给药，能产生长达数周的持久降糖效应。但该方法对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病疾病模型无效，且持久控糖机制一直不清晰。

研究中，黄志锋课题组筛选鉴定出糖尿病“新药源分子”——FGF4，并与上海科技大学沈伟课题组等合作，将FGF4通过中枢侧脑室给药至2型糖尿病小鼠模型，发现单次给药可产生持续7周以上的控糖作用；并且，在针对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病这一更接近人类代谢综合征的疾病模型中，FGF4表现出更为持久的降糖效应。

揭秘FGF4持久控糖作用机制

FGF4是如何实现持久降糖效应的？课题组进一步针对FGF4的持久控糖机制进行研究。首先，通过基因编辑技术构建不同脑区或基因敲除的老鼠，进一步通过高脂饮食诱发形成2型糖尿病模型。团队发现，FGF4通过靶向作用于下丘脑中基层中的葡萄糖敏感神经元（GSNs），驱动该类神经元表面高表达的FGFR1c受体激活，纠正糖尿病小鼠的葡萄糖敏感神经元放电频率，重构其比例，跨器官促进了外周骨骼肌糖吸收，从而发挥出持久控糖作用。

黄志锋用《西游记》里唐僧和孙悟空来作类比介绍这一作用机制：悟空（葡萄糖）本领高强，但过度活跃时往往会酿成麻烦（糖尿病）。这时候，唐僧（FGF4）念起咒语，通过孙悟空脑袋（下丘脑中基层）上的紧箍咒（GSNs）控制其行为，恢复稳态。

为FGF4无创治疗糖尿病提供可能

FGF4是一种蛋白质，进入人体以后会被消化分解，就不是原来的物质，也就失去了药效，因而不能口服给药。实验中，研究团队将FGF4通过中枢侧脑室注射给药至2型糖尿病小鼠模型，进而发挥控糖作用。但这种给药方式在临床转化过程中显然是不可能实施的，那么如何才能将FGF4便捷有效地递送到患者的中枢系统？

研究团队设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应，为研发糖尿病FGF4无创治疗手段提供了理论和技术支撑。

“研究团队将围绕上述重要发现，更深入地探索并阐明FGF4长效控糖完整机制。在此基础之上，按照创新药物的申报标准和要求，尽快推动成药性研究。”黄志锋表示，希望将来糖尿病等代谢性疾病患者能够用上长效控制的药物，提高生活质量。

《中国教育报》2023年07月03日第7版