肺癌“寡转移”：新的曙光与挑战 @MedSci

       肺癌是当今世界范围内发病率及致死率最高的恶性肿瘤之一，其中85% 为非小细胞肺癌（NSCLC）。远处转移是影响NSCLC 预后的重要因素，也是NSCLC 的诊疗难点与研究热点。NSCLC 患者中20%~50% 会发生远处转移，最常见的转移部位为脑、骨、肝及肾上腺。出现远处转移常提示NSCLC 为不可治愈，仅能选择全身化疗、靶向治疗或激素治疗等姑息性治疗，而非具有治愈机会的外科治疗。然而，临床实践证实结直肠癌合并肝转移患者经外科治疗的疗效较好，从而激发了人们对这一命题的重新审视。上世纪90 年代中期，Hellman 与Weichselbaum 共同提出“寡转移”的概念受到了进一步的重视。

       寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段，转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官。“寡转移”来源于“微转移”，肿瘤细胞已具有器官特异性，但尚不具备全身播散的遗传倾向。“ 寡转移” 强调局限性肿瘤负荷， 近似于孤立性远处转移但又有所不同： 转移灶或远处转移脏器数目可为多个， 并非仅局限于单一脏器的孤立性远处转移。寡转移状态特性决定了局部治疗的临床意义， 相反多器官受累且稳定的NSCLC 罕见，再次突显出治疗时机的重要性。预防远处转移、治疗隐匿性转移灶、治疗寡转移灶和全身治疗结束后清除残留癌是治疗寡转移的关键。

       根据国际肺癌研究协会（IASLC） 发布的NSCLC 第7版TNM 分期，同肺叶内转移定义为T3；同侧不同肺叶转移定义为T4；对侧肺内转移定义为M1a。这说明自“寡转移”概念被提出迄今20 年间，越来越多的医生意识到寡转移状态的特殊性与关键性，并且在不断摸索中将其融入到治疗理念中服务患者。IASLC 研究显示， 同侧肺寡转移术后疗效较好，其中同肺叶卫星灶与同侧不同肺叶病灶的术后5 年生存率分别为28% 与21%，提示姑息性全身治疗疗效远不及外科治疗的疗效。因此随着诊疗技术的进步，对寡转移患者应推崇更加积极的治疗方案。

       新的曙光与挑战

       NSCLC 肺内寡转移：限期手术切除为首选

       目前， 限期行手术切除是NSCLC 肺内寡转移治疗首选方法。首次手术方案需参考NSCLC 患者术前肺功能状况。如果原发灶需要行肺叶切除或双肺叶切除术，则对侧转移瘤应行肺段切除术或楔形切除术。

       一项临床研究报道了同时性多发肺癌根治性切除术后患者的远期疗效，其中同侧多发患者27 例，对侧多发患者28 例。结果显示，两组患者的5 年生存率分别达27% 与43%， 无统计学差异，仅淋巴结转移是重要的预后危险因素。另一项研究回顾了66 例经根治切除术治疗的双侧同时性肺癌患者，结果显示术后患者的总体中位生存期为25.4个月，5 年生存率为38%。因此，若无淋巴结受累或其他远处转移的证据，即便对侧肺内转移仍建议手术治疗，其疗效远优于被界定为病理Ⅳ期而行全身姑息性化疗。

       NSCLC 脑寡转移：孤立性转移灶建议手术切除

       若未予治疗，脑转移对于NSCLC 患者是致命的，中位生存期仅1~2 个月。外科技术的进步使手术切除再次成为治疗孤立性脑转移的首选方法，术后并发症的发生率及死亡率均较低（0~3%）。对患者外科术区进行辅助颅脑立体定向放射治疗以巩固放疗与手术效果，初诊时无颅外转移灶且仅孤立性脑转移是影响预后的两项因素。随着术后颅脑立体定向放射治疗对于不同病理类型转移瘤的疗效不断提高，患者术后中位生存期范围可达12~15 个月，且转移瘤的局部控制率超过70%。

       若患者体能状况良好且仅同时伴脑寡转移瘤，则应于肺切除术前先行开颅脑转移瘤切除术；若脑转移瘤散在多发、手术无法全部切除或患者不能耐受手术，则推荐放疗替代手术。

       NSCLC 肾上腺寡转移：孤立性转移灶可手术切除

       肾上腺是肺癌最常见的转移部位，既往报道显示孤立性肾上腺转移的发生率为1.62%~3.5%。然而，影像学发现的肾上腺肿大并不全是转移所致，需要与肾上腺腺瘤鉴别，后者发病率为2%~9%。

       Tanvetyanon 等回顾了包含114 例患者的10 篇文献，结果显示，同时性转移患者的中位生存期短于异时性转移患者（12个月vs. 31 个月，P = 0.0299），但5 年生存率则较相近，分别为26% 与25%。研究还发现肾上腺切除后局部复发或腹膜后复发率为21%。现建议通过术前FDG-PET 确定NSCLC 患者是否仅存在孤立性肾上腺转移，若预计可完整切除则应积极手术治疗。腹腔镜手术方式对于转移瘤切除的意义还尚待确定。

       PET/CT 显像：显著提高肺癌寡转移诊断准确性

       其他肺外寡转移较罕见，而积极予以外科治疗的报道更是凤毛麟角。例如曾有对胸壁肌肉、胃、胰腺、皮肤、腹腔淋巴结转移灶进行外科治疗的个案报导。选择手术治疗的标准包括：（1）彻底祛除原发灶；（2）异时性转移灶；（3）全身细致检查除外广泛播散。其中PET 显像技术在寡转移的诊断方面具有重要价值。

       北京大学临床肿瘤医院胸外科的统计资料显示， 全身PET 扫描可额外发现8% 常规检查阴性肺癌患者的转移灶。因此，PET/CT 显像可提高肺癌寡转移的诊断准确性，同时也可发现第二原发癌，并可能由此改变治疗策略。

       结语

       当前面临的挑战是如何确定NSCLC 患者处于“寡转移”状态。随着诸多更敏感的检测技术问世（例如循环肿瘤细胞分析技术），愈来愈多的疑似“寡转移”患者被发现。由于全身化疗后短暂性“静息”状态并未消除恶性肿瘤细胞潜在侵袭性生物学特质，因此临床医生面临的新问题，即“去伪存真”尤其关键。如果凭借检测技术识别出真正的“寡转移”患者，进一步积极治疗则可以改善此类患者的预后，最终确保提高肺癌的总体疗效。