治疗自身免疫性疾病的利器——利妥昔单抗

华山神内 俞海 陈向军

这次要给大家介绍我们的新朋友——利妥昔单抗。利妥昔单抗还有一个洋名叫“美罗华”，它的出现给我们以往的绝症带来了生的希望。大家需要先了解有关它的几个概念：自身免疫病、B细胞、体液免疫与单克隆抗体。之后您就容易理解利妥昔单抗治病的作用机理及其疗效为什么如此出色。

自身免疫性疾病是指机体对抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。免疫系统平时悉心地保护我们的机体，但一旦“坏分子（抗原）”入侵，免疫系统产生自身抗体去抵御外敌，但有时会发生误伤“自己人”的事件，即自身免疫性疾病，如视神经脊髓炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮等。机体血液中常可检测到这些自身抗体，如水通道蛋白4抗体、乙酰胆碱受体抗体、抗双链DNA抗体等。

B淋巴细胞亦可简称B细胞，由骨髓中造血干细胞分化发育而来。这种淋巴细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞。浆细胞可合成和分泌前面提及的致病性自身抗体并在血液中循环。B细胞表面带有自己特征性的“胎记”，如CD19、CD20、CD27，因此通过检测仪器可以准确识别它们。B细胞中有一群是具有免疫记忆功能的“不安分”分子，又称记忆B细胞，它在自身免疫性疾病复发中起到重要的作用。

体液免疫就是指B细胞产生自身抗体来保护机体免遭外来抗原破坏的免疫机制。负责体液免疫的细胞是B细胞。体液免疫所对抗的“坏分子”为相对分子质量在一万道尔顿以上的蛋白质和多糖大分子，如病毒颗粒和细菌。

不同B细胞可能来自于不同的“群落”，来自同一群落的B细胞产生的抗体为单克隆抗体。如果这些单克隆抗体是通过基因工程生产出来的，通过寻找淋巴细胞表面的“胎记”，“定向”打击产生那些自身抗体的B细胞，而不误伤其他免疫细胞，那就有可能成为我们治疗这些自身免疫性疾病的利器了。下面我们要介绍一下的利妥昔单抗。

患者因体液免疫功能紊乱，产生自身抗体破坏自身正常组织，导致自身免疫性疾病的发生和发展，这些自身抗体都是由B细胞分化产生，特别是带有记忆功能的记忆B细胞，随时可以活化产生自身抗体。目前我们了解到这些疾病的罪魁祸首是产生自身抗体的B细胞，那么针对B细胞表面特殊“胎记”的单克隆抗体可作为一种“生物导弹”把B细胞清除，自然减少了自身抗体产生，最终使这些疾病得到缓解。这个“生物导弹”就是利妥昔单抗，它是通过B细胞表面特征性标记CD20来定位攻击目标的，应该说攻击是相当精准的。

很多患者喜欢有问题就请教“百度”医生，仔细的朋友会发现利妥昔单抗好像是治疗肿瘤的。是的，当初利妥昔单抗最早被研制出来的原因就是针对肿瘤性疾病的。原因很简单，他要对付的肿瘤细胞表面也带有前面提到的CD20标记，通过寻找这个“胎记”，我们的主角把他们一个个找出来并消灭掉。所以当其他疾病的病原细胞也带着这个CD20标记的话，我们的“生物导弹”也就顺理成章地奏效了。

其实，利妥昔单抗治疗疾病已经不是什么非常新鲜的事了。大约18年前Maloney等医生已经用利妥昔单抗治疗治疗血液系统疾病了，当时利妥昔单抗还太年轻，没有起正式名字，还用了一个代号“IDEC-C2B8”。利妥昔单抗治疗免疫相关疾病也有很长的时间了，美国Cree等医生在2005年开始尝试治疗视神经脊髓炎（一种累及视神经与脊髓的严重自身免疫性疾病，容易复发，致残率非常高），得到很满意的疗效。其中6例患者用药后从每年发作2.6次降到0次，7例患者的神经功能在随访的1年里也获得很大进步，从此利妥昔单抗治疗这一种治疗方法逐渐被世界各地医生所接受。不仅在视神经脊髓炎这种疾病中，在多发性硬化、脱髓鞘性周围神经病、难治性重症肌无力等疾病中也陆续开始尝试。

做为新生事物，利妥昔单抗的安全性如何？这也是广大病友的所顾虑的。医生们在临床试验中已观察到副作用包括与滴注相关的不良反应，多数表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他症状还包括恶心荨麻疹、皮疹、疲劳、头痛、瘙痒、支气管痉挛与呼吸困难等类似过敏的表现。这些不良反应随着慢慢滴注的继续而减轻。尽管利妥昔单抗会导致所有B淋巴细胞被清除，并降低血清免疫蛋白水平，发生继发感染就成了大家最担心的事情。但研究发现使用该药后严重感染的发生明显少于传统化疗。在治疗期间及治疗后1年内，感染发生率分别为17%与12%，通常这些感染是轻微的，而且是可以预防的。由于该药使用十分讲究，需要定期随访疗效、不良反应，定期检测各类淋巴细胞数量与功能，因此推荐在有条件的教学医院与有经验的专科医生使用。

我们把利妥昔单抗比喻成是治疗自身免疫性疾病的一把利剑，但我们也一定要明白它不是“万能的”。如果攻击机体的坏分子没有CD20这个“胎记”的话，“导弹”是打不到目标的。另一方面，利剑使用不当一定也会伤人，如不可避免的过敏反应、潜在的细菌感染，严重时可发生败血症，甚至危及生命；长期使用可能还有意想不到的不良反应，如是否像其他单克隆抗体药物一样存在致死性的进展性多灶性白质脑病的恶性后果，这些我们均没经过长期观察与考验。还有利妥昔单抗比较“贵”，定期使用有较大的经济负担。

总之，利妥昔单抗不愧是治疗自身免疫性疾病的一件利器，也是我们能够得到为数不多的“生物导弹”之一。在有经验医生的合理使用下，预期将来会为更多自身免疫性疾病患者带来福音。