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发作性运动障碍(paroxysmal dyskinesia，PxDs)是一组由不同病因导致的神经系统异质性疾病。Mount和Samuel于1940年首先对1例“发作性舞蹈手足徐动症(paroxysmal choreoathetosis)”患者进行了报道。1995年Demirkiran和Jankovic将其改称为“发作性非运动诱发性运动障碍(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD)”，并被沿用至今。1967年Kertesz报道了一类由动作诱发的运动障碍，将其命名为发作性动作诱发性舞蹈手足徐动症(paroxysmal kinesigenic choreoathetosis，PKC)。1977年Lance对长时间运动诱发的运动障碍进行了报道，即过度运动源性运动障碍(paroxysmal exercise-induced dyskinesia，PED)。1981年，Lugaresi和Cifgnotta首先对1例夜间睡眠发生的发作性运动障碍进行了报道，并将其命名为夜间阵发性运动障碍(hypnogenic paroxysmal dystonia，HPD)。Bhatia根据诱因等临床特点，将发作性运动障碍分为4类：(1)发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)：由突然运动诱发；(2)PNKD：由摄入茶、咖啡、酒精等非运动因素诱发；(3)PED：由长时间运动诱发；(4)夜间阵发性运动障碍(paroxysmal hypnogenic dyskinesia，PHD)：在睡眠中发生。
PKD是PxDs中最常见的一类疾病。原发性PKD的发病年龄为6个月-33岁，以7-15岁青少年高发，男女比例为2:1-4:1，散发性病例中男女比例为4:1-8:1。典型PKD多由突然动作诱发，如起立、接电话或起跑等，运动的形式、速度及幅度的改变以及意图动作或在持续动作中加入其他动作时可诱发，此外情绪紧张、声音或图像刺激、过度通气等亦可诱发。70％的PKD患者发作前可有先兆症状，多表现为受累肢体无力感、受累部位肌肉紧张感、浅感觉不均一以及头晕等。部分患者在出现先兆症状后可通过减慢患肢动作以阻止发作。发作形式包括肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷样动作或混合发作，多为偏侧发作，亦可双侧或双侧交替发作。同一家系的PKD患者临床表现多相似。约30％患者发作时累及面部肌肉，出现挤眉弄眼和构音障碍。频繁发作者，在发作间期可存在“不应期”。患者的发作频率多为1-20次/d，部分患者超过20次/d。患者多于青春期达到发作高峰，20岁后发作频率明显减少，部分患者30岁后很少发作甚至自愈。95％患者发作持续时间小于1min，一般不超过5min，对于发作持续时间过长者，应考虑存在继发因素的可能。部分患者可合并婴儿惊厥、良性家族性婴儿惊厥(BFIS)、婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症(ICCA)、偏头痛(migraine)、偏瘫型偏头痛、发作性共济失调等发作性疾病。2004年Bruno等提出PKD临床诊断标准：(1)明确的运动源性诱发因素；(2)发作持续时间小于1min；(3)发作期间意识清晰；(4)发病年龄1-20岁，如有家族史，发病年龄可适当放宽；(5)神经系统检查和神经电生理学检查正常，且排除其他疾病；(6)苯妥英钠或卡马西平能有效控制发作。
原发性PKD以家族性病例为主，多呈常染色体显性遗传，伴不完全外显。家族性PKD患者中，单纯PKD较少见，多伴有婴儿惊厥、BFIS、ICCA、偏头痛或其他神经系统疾病。目前共发现3个与PKD有关的致病基因或位点：PRRT2、SCN8A、EKD3。2011年PRRT2基因被首次证实为家族性PKD的致病基因，基因定位于16p11.2，包含4个外显子，该基因的热点突变为c.649dupC(p.R217PfsX8)。PRRT2基因编码富含脯氨酸跨膜蛋白-2(proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2)，是由340个氨基酸组成的一次跨膜蛋白，其N末端较长朝向胞内，C末端较短朝向胞外。PRRT2表达于神经元突触，并通过与突触结合蛋白(synaptotagmin1/2，Syt1/2)相互作用参与Ca2+的快速识别机制，从而介导神经递质的同步释放。研究表明，在新生小鼠突触发育过程中，PRRT2的表达水平随生长发育呈动态变化。
PRRT2基因突变基因型与表型间的关系尚不十分明确。在已报道的PKD家系中，PRRT2基因突变占91％，而在散发患者中仅占35％，且散发患者多为单纯性PKD；2015年Huang等对110例中国大陆PKD患者进行调查研究，结果提示，与非PRRT2基因突变者相比，PRRT2基因突变与发病年龄早、PKD阳性家族史、复杂型PKD及发作持续时间长具有相关性，而与发作形式、受累肢体侧及对抗癫痫药物的疗效反应等方面没有明显相关。综上，对具有阳性家族史的PKD患者，应首先进行PRRT2基因筛查，并优先筛查热点突变c.649dupC。
原发性PNKD多于婴幼儿期起病，平均发病年龄8岁，男女比例为1:1-2:1。PNKD多由摄入茶、咖啡或酒精、精神压力、疲劳等非运动因素所诱发，饥饿以及女性月经期或排卵期亦可诱发，也可于安静状态下自发。41％患者可有先兆症状，如肢体紧张感、口部不自主运动或焦虑，部分患者可控制发作。约88％患者表现为双侧的肌张力障碍、舞蹈样动作和手足徐动症，异常动作多起源于单侧肢体，逐渐累及其他部位；约45％患者伴有构音障碍。发作频率通常少于1次/d，常见为每周1至数次。每次持续10min-12h，多为10min-1h。同一家系的不同患者的发作频率、持续时间以及临床表现各异，可能与年龄、遗传物质的修饰及环境因素等有关。患者多于青春期达到发作高峰，20岁后发作频率明显减少，部分女性患者在妊娠期间发作频率显著减少甚至消失。约47％患者具有偏头痛病史。Bruno等提出PNKD临床诊断标准：(1)婴儿或幼儿期发病；(2)神经系统检查正常，且排除其他继发性因素；(3)饮用咖啡、酒精等可诱发；(4)不自主肌张力障碍表现，包括肌张力异常、舞蹈症或混合型发作；(5)发作持续时问：10min-1h，不超过4h；(6)家族性PNKD：有家族史者符合上述1-5条标准。
PNKD以家族性病例为主，其遗传方式多为常染色体显性遗传，并伴有不完全外显。相关致病基因包括：PNKD(MR-1)、PRRT2、KCNMAI和SLC2A1。绝大多数PNKD家系的致病基因为PNKD(MR-1)。目前共发现3种PNKD热点突变，分别为c.20C>T/p.Ala7Val、c.26C>T/p.Ala9Val和c.97G>C/p.Ala33Pro突变。对具有阳性家族史的PNKD患者，应首先进行PNKD(MR-1)基因筛查，并优先筛查1号外显子。
原发性PED的发病年龄2-30岁，多于儿童期起病，男女比例约为2:3。PED由长时间或持续性运动(15-30min)诱发，且不被酒精、咖啡等非运动因素诱发。发作持续时间5-45 min，一般不超过2h。发作局限于长时间运动后的肢体，其中约79％患者为下肢受累，部分患者可发生跌倒。PED患者可能存在不同程度的认知功能障碍，可伴有癫痫、偏头痛、交替性偏瘫、溶血性贫血、侵袭性行为等。缓解因素包括休息、生酮饮食等。目前PED的临床诊断标准尚未明确。临床以散发性病例为主，仅约10％患者存在家族史。家族性PED的遗传方式为常染色体显性遗传，无遗传早现，相关致病基因包括：SLC2A1(1p34.2)、PRRT2、PNKD(MR-1)、GCH1(14q22.2)和ECHS1(10q26.3)等。SLC2A1(GLUT1)基因突变中绝大多数为de novo突变。热点突变包括R333、R126和R169等。SLC2A1基因突变型与表型之间的关系尚不明确。值得注意的是，PED患者中存在SLC2A1基因突变者不超过20％，故对临床诊断PED患者，除了进行SLC2A1基因筛查外，还应进行其他相关致病基因筛查。
目前已明确PHD的疾病本质为夜间额叶癫痫(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)。NFLE是一类以睡眠相关性额叶运动性发作为主要特征的临床综合征，多出现于非快速眼动睡眠(NREM)II期。临床以散发性病例为主，家族性病例多呈常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)，后者是人类发现的第一类与特定基因相关的癫痫。
本病起病年龄0-20岁，男女比例约为7:3。发作形式包括阵发性觉醒、阵发性肌张力障碍和阵发性梦游样行为等。可伴有噩梦、言语、惊醒、哭喊、呼吸不规则及心动过速等，同一患者往往表现刻板。部分患者可有非特异性先兆，如肢体麻木、恐惧、颤抖、头晕、坠落感或牵拉感。发作期间意识清晰，发作后无意识模糊并可重新入睡，醒后能够清晰回忆。白天小睡时亦可发作，临床表现与夜间发作相似，觉醒状态下发作极为罕见。单次发作持续时间5s-5min，多不超过2min。平均发作频率为20天/月，1-20次/d。发作时脑电图可见尖波或棘波，发作间期睡眠脑电图可见低频痫样波。由于奇特的临床表现，患者往往被误诊为非癫痫性运动障碍、夜惊、假性癫痫发作等。患者可同时伴有其他神经精神症状，如认知功能障碍、精神性症状等。本病多于中年后发作频率逐渐减少。Kurahashi和Hiroseo提出原发性NFLE诊断标准：(1)于睡眠中发生额叶运动性发作，伴噩梦、言语、肢体运动等；(2)持续时间5s-5min；(3)神经系统体检正常；(4)可伴有智力下降、认知功能障碍、精神性症状等；(5)神经系统影像学检查正常；(6)多导睡眠监测脑电图有阳性发现，随机脑电图可能正常；(7)家族性NFLE：有家族史，呈常染色体显性遗传，并符合1-6条。
目前发现与ADNFLE相关的致病基因包括CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNTl和PRRT2等，其他可能的致病基因包括DEPDC5、CRH和CHRFAM7A等。在ADNFLE患者中，CHRNA4与CHRNB2基因突变约占12％-15％。S280F与S284L为CHRNA4的热点突变。ADNFLE具有临床异质性和遗传异质性。根据其遗传学基础分为离子通道基因突变和非离子通道基因突变两大类。非离子通道基因突变者发病年龄相对较早，存在精神-神经症状的概率相对较高，目前已知基因检测结果的ADNFLE家系数量尚不足以获得明确的基因型-表型规律。
PxDs的临床诊断主要依据患者的临床表现(表1)，详细了解起病年龄、发作特点、诱因、缓解规律、既往病史、家族史及诊治经过，并进行完整的神经系统体格检查；此外，应当与癫痫、抽动、癔症、异常睡眠等疾病相鉴别，根据实际情况完善相关辅助检查，如血电解质、甲状腺功能、头颅磁共振、脑电图、多导睡眠监测、脑脊液生化检查以及认知功能检测等。值得注意的是，原发性PxDs是一排他性诊断，具有以下表现者多提示为原发性：(1)发作性运动障碍表现；(2)发作期无意识障碍；(3)发作间期正常；(4)除外继发性因素(图1)。原发性PxDs绝大多数为家族性，如条件允许，患者及其家族成员均有必要进行遗传学检测；育龄期妇女进行产前基因检测有助于降低后代患病风险。遗传学检测结果并不影响临床诊断，但明确遗传学特点有助于选择合适的治疗方法以及判断疾病预后。近年，PxDs的研究在遗传学领域已获得一定进展。PKD、PNKD和PED的主要遗传学基础已被阐明，值得注意的是，在各型发作性运动障碍疾病之间具有一定的遗传学交叉性。因此有学者建议同时用“临床诊断”与“遗传学诊断”进行描述，可以为原发性PxDs的诊治提供更多信息，并为未来的研究与发展奠定基础。
综上，虽然发作性运动障碍的致病机制尚未完全明了，但随着研究的不断深入，其临床症状复杂多样及遗传异质性之谜将被解开。也将给PxDs新致病基因的发现、基因产物和药物的研究提供新的视野。
中华神经科杂志 2016年8月第49卷第8期
作者：田沃土 王田 曹立（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 上海交通大学医学院神经病学研究所）
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