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SS是一种主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫病，尤以涎腺及泪腺受累为主。其临床表现最常见为口、眼干燥，但也可出现广泛的多系统损害，包括呼吸、消化、神经、泌尿、血液系统等。SS相关神经病变又可分中枢及外周，由于被报道的种类非常多，目前尚没有国际认可的范围界定，故不同文献报道的疾病发生率差异很大，平均约20％的SS患者在其病程中出现神经系统损害。SS相关中枢神经病变归纳起来主要包括以下方面：①局灶病变：如癫痫发作、小脑综合征、偏身感觉或运动障碍、视神经病等；②弥漫病变：如认知功能异常、痴呆、神经精神异棠、无菌性脑膜脑炎等；③脊髓病变：如急性横贯性脊髓炎、慢性进展性脊髓炎、低位运动神经元疾病、神经源性膀胱等；④其他病变：有极少SS合并出现进展性多发性硬化样综合征、中枢神经系统血管炎的报道。
自20世纪80年代起就有脊髓炎和(或)视神经炎作为SS的中枢神经系统受累的病例报道，但直到随着对视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)这种疾病的认识逐渐深入，人们才发现这部分SS患者的中枢神经系统受累表现非常类似NMO，甚至部分满足NMO或视神经脊髓炎疾病谱(neuromyelitis opfica spectrum disorder，NMOSD)的诊断。目前NMO的诊断标准是Wingerchuk于2006年修订的：必需满足横贯性脊髓炎和视神经炎；另外至少满足以下2项：头颅MRI不符合多发性硬化的诊断标准；脊髓病变在MRI影像上范围超过3个椎体；NMO-IgG阳性。NMOSD的概念包含：(1)NMO本身；(2)NMO限定形式：①原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓炎(脊髓MRI病灶长度≥3个椎体)；②复发性或双侧同时发生的视神经炎；(3)亚洲视神经-脊髓型多发性硬化；(4)伴自身免疫病的视神经炎或纵向延伸性脊髓炎；(5)伴有NMO特征性脑部病灶(下丘脑、胼胝体、脑室周、脑干)的视神经炎或脊髓炎。2000年Mochizuki等最早报道一些活检确诊的SS患者具有类似NMO的临床表现。2008年Sofat和Venables首次报道1例以脊髓炎起病的SS患者检测血清NMO-IgG阳性。而我国的张伟赫等观察了4例长节段横贯性脊髓炎患者，其中有2例可以诊断SS。此后便出现更多的相关病例报道及小规模临床研究来试图阐明这2种疾病之间存在的关系以及是否存在共同的致病机制。本研究将对近年来关于这个问题的相关研究进行综述。
中枢神经系统受累在SS当中本身就不如在SLE等自身免疫病中常见，符合视神经脊髓炎表现的则更少。在Bim-baum等的一项临床研究中，SS患者157例中有25例(15.9％)出现中枢神经系统脱髓鞘改变，而这其中共有9例满足NMOSD的诊断(包括2例可诊断NMO)，占总数的5.7％。从国内的报道来看这一比例更小。费允云和张奉春分析北京协和医院的51l例pSS患者，出现中枢神经受累的共21例(4.1％)，其中脊髓病变者9例(1.8％)。林玮等分析1265例pSS患者，神经系统受累者60例(5％)，其中仅5例可诊断NMO。
NMO最典型的表现为视神经炎引起的视力下降、眼球胀痛、视野缺损等改变及脊髓横贯性损害引起的双侧截瘫、感觉减退、自主神经功能受损等症状，如病变发生于颈部尚可延伸至脑干引起恶心甚至呼吸衰竭。具体到其发病形式、病程特点、累及部位来看，NMO是一组表现谱比较广泛的疾病。综合各项研究总结的SS合并NMO的病例来看，这些患者既可以NMO亦可以SS起病，继而通过其他临床症状或辅助检查发现并存的第2种疾病。国内乔琳等回顾性研究11例pSS合并NMOSD的患者，其中72％以神经系统受累为首发表现：部分以NMO起痘的患者在诊断NMO时常无明确口眼干燥表现，但经过多年随诊，常通过ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体等自身抗体转阳性从而进一步检查确诊SS。SS合并的NMO的表现与单纯的NMO相比具有一定特征性，例如颈髓更易受累，病灶在纵向上受累范围多较广，容易复发，更容易同时发生视神经炎与脊髓炎等。
SS和NMO均与自身免疫异常有关，2种疾病的患者都具有其相对特异性较高的自身抗体，并且这种抗体在疾病的诊断中起重要作用。对于SS而言，血清抗SSA、SSB抗体较为特异(尤其后者)，而NMO的患者很大部分发现血清中存在NMO-IgG(抗原是表达于星形胶质细胞终足的水通道蛋白AQP4)，且特异性较高，于是有不少研究者从二者特有的自身抗体入手寻找疾病之间的关联以及抗体的诊断价值。
在对NMO/NMOSD患者的一系列研究中显示他们血清中ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体的阳性率是比较高的。Pittock等对153例未诊断任何系统性自身免疫病的NMOSD患者(其中有78例可诊断NMO)进行研究，有102例(66.7％)血清NMO-IgG阳性，有67例(43.8％)血清ANA阳性，有24例(15.7％)血清抗ENA抗体阳性，抗SSA/SSB抗体阳性率为14.4％。最近的See等的研究观察到29例NMOSD患者中，血清NMO-IgG阳性率为83.3％，ANA阳性率为48.3％，抗SSA/SSB抗体阳性率为22.1％。乔琳等报道在两病共存的11例患者中，ANA阳性91％(10例)，抗SSA抗体阳性100％(11例)，抗SSB抗体阳性42％(5例)。似乎二病共存患者中ANA、抗ENA抗体尤其是抗SSA/SSB抗体的阳性率高于单纯NMOSD患者的比例。
血清抗AQP4抗体阳性用于诊断NMO的敏感性达70％，而特异性高达90％。而抗AQP4抗体是否广泛存在于SS患者的血清中呢?答案是否定的。在没有出现明确的类似NMO样症状的SS患者中，其血清抗AQP4抗体的阳性率为0。近期一项样本较大的观察中，250例自身免疫疾病患者(含有5例有神经系统受累的SLE和4例有神经系统受累的SS，但均无NMO类似表现)，无一例抗AQP4抗体阳性。另一方面，具有NMO表现的SS患者中该抗体阳性率较高，与单纯NMO患者的抗体阳性率差异无统计学意义。Min等观察12例有复发性中枢神经系统受累的SS患者(其中9例符合NMOSD)，有8例检测了血清抗AQP4抗体，其中6例阳性；国内报道11例pSS合并NMOSD患者中7例患者进行血清AQP4抗体检测，6例结果为阳性，1例为阴性。根据上述结果，抗AQP4抗体仅特异性地出现在有NMO样表现的SS患者血清中。
SS的诊断中病理检查占有重要地位，主要是唇腺(小涎腺)的活组织检查具有特征性的灶性淋巴细胞浸润(每4mm2有大于50个淋巴细胞聚集)。Javed等研究了NMO患者的小唾液腺病理情况，他们收集了尚未诊断任何系统性自身免疫病的16例符合NMO诊断的患者和9例纵向延伸性横贯性脊髓炎(LETM)患者，其中20例(其中NMO患者12例、LETM患者8例)做小涎腺活检，发现NMO患者12例中有9例显示涎腺有类似SS的严重炎症表现，而LETM的8例中有7例有此表现；但这些活组织检查涎腺有炎症的患者的抗SSA/SSB抗体阳性率并不高，仅25％；最终符合SS诊断标准的患者共4例(NMO与LETM组中各2例)。由于在尚没有SS表现的NMO患者中要进行涎腺活组织检查较为困难，所以类似的研究非常少见，但这项研究无疑揭示了SS与NMO之间的关系，即一部分NMO患者的确存在涎腺有炎症。对于这个结果可能有2种解释：①这些具有涎腺炎症的患者即使接受活组织检查时尚不能诊断SS，但将来可能发展为SS；②这部分患者的涎腺炎症病理与SS患者病理本质上并不完全相同，可能NMO患者本身即可由于与AQP相关的机制或其他原因引起涎腺炎症，与SS并不直接相关。目前仅依赖这些信息尚无法得出结论，若对这些患者进行长期随访可能获得更多信息。
SS和NMO为何可共存于同一患者是大家关注的焦点，研究者们希望通过对2种疾病的关系的研究来获得更多关于2种疾病发病机制的提示。目前2种疾病的致病机制都没有完全明了。较为主流的观点认为抗AQP4抗体参与NMO的发病。AQP4是一种主要分布于中枢神经系统的水通道蛋白，常见表达于大脑、脊髓及视神经的星形胶质细胞足板表面，而星形胶质细胞与血管内皮细胞相互作用参与血脑屏障的维持。而NMO的病理特征是脊髓病灶处可见血管增厚及玻璃样变性，免疫复合物及补体以小血管为中心以花瓣样沉积，病灶处可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。研究发现NMO的病灶与AQP4的分布是一致的，另外病灶处的AQP4的表达下调。而且NMO患者仅血清中发现该抗体，而脑脊液中该抗体含量很少，故推测该抗体是由血液中或其他部位的B细胞分泌，中枢神经系统不能自己合成分泌。据以上结果研究者们推断NMO的发病机制可能是血液中的B细胞在某种抗原的刺激下合成抗AQP4抗体，它们在血脑屏障的薄弱处进入脑实质，与此处表达于星形胶质细胞足板的AQP4结合，从而激活补体、趋化因子等，发生免疫反应导致血管损伤、神经结构坏死及脱髓鞘等改变，同时抗原抗体结合形成复合物后促进细胞膜将该复合物内化而表现出病灶部位的AQP4表达下调。
水通道蛋白AQP是SS与NMO的重要连接点之一，AQP4被认为参与NMO的发病，而涎腺和泪腺的功能也与AQP密切相关，相关研究亦认为AQP参与SS的发病。AQP4除表达于中枢神经系统外，还少量表达于如涎腺、泪腺上皮细胞、肾远端集合管等处，但用抗AQP4阳性的NMO患者的血清进行试验，发现这些抗体除结合于中枢神经系统外，还可结合于肾集合管及胃黏膜壁细胞，但患者并无相关器官的损害症状，并且没有证据显示这些抗体可与涎腺和泪腺表达的AQP4结合。另外涎腺和泪腺中最常见的是AQP5而非AQP4，抗AQP4的抗体能否引起涎腺的炎症反应尚待研究。
Wingerchuk及Weinshenker提出系统性自身免疫疾病(SLE或SS)与NMO在发病机制上可能存在联系的几种假说，如2种疾病可能具有共同的易感基因和(或)环境因素，目前发现一些基因位点与2种疾病的易感性均匀关联(例如HLA、PTPN22、IL23R)；SLE或SS通过产生自身抗体或其他炎症机制来制造血脑屏障的漏洞，从而促进血液中的抗AQP4抗体进入中枢神经系统；或是均以血管炎的方式致病等。但目前尚无确切证据支持。
合并SS的NMO与单纯的NMO的有效治疗并不完全一样，提示在诊断时应引起重视。单纯的NMO的治疗主要包括两部分，包括急性期治疗和缓解期治疗。急性期的主要方式是大剂量皮质类固醇激素冲击(甲泼尼龙1g/d静脉滴注)3-7d后改口服激素，如患者对激素不反应，则考虑尽早使用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白的方式。缓解期治疗的主要目的是防止复发，主要方式是口服小剂量激素同时加用硫唑嘌呤，另外也有吗替麦考酚酯、利妥昔单抗有效的个例报道。而作为SS神经系统表现的NMO，在其急性期除需要激素冲击外，还需要加用每个月1次的环磷酰胺以促进疾病更好缓解。
SS与NMO共同出现于同一患者是比较罕见的情况，目前尚不清楚NMO只是SS的一种表现形式，或是二病共存为一种独立的分类。但是因为二者合并出现的情况与单纯的一种疾病的有效治疗措施有些不同，故需要引起临床神经科及免疫科医生的重视，及时识别隐藏的另一共存疾病，以便更好地治疗。因NMO-IgG并不常规存在于SS患者血清，所以对NMO的诊断特异性较高，对于有脊髓炎、视神经炎症状的SS患者可以查NMO-IgG明确有无伴随的NMO；对于以NMO起病的患者可关注有无口干、眼干等症状，如有则可继续寻找SS的证据。另外，对于2种疾病共存的患者的研究有助于揭示2种疾病的发病机制。
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中华风湿病学杂志 2014年5月第18卷第5期
作者：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室（罗妍 乔琳 张丽丽 王迁 赵岩） 神经科（徐雁）
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