写在故事前
国内做遗传的大夫都是有情怀的人，因为在国内做遗传首先缺少来自国家的经费支持，医保投入极少，除了患者支付的有限的检查费用以外，其他费用多来自大夫从各种渠道筹措的资金。但是这些资金对于庞大的遗传病患者群体来说，无异于杯水车薪。近年来，各种公益基金因此如雨后春笋般涌现，这些基金的建立者是除了做遗传的大夫外的另一群有情怀的人。
但即便解决了弹药问题，能不能快而准的诊断遗传病，一枪中的，是做遗传的大夫面临的第二个难题。如果之前见过，无论是自己的病例，还是文献的病例，诊断起来相对容易。但是遗传病种类繁杂，加之人类总是在不停的产生新的突变，有些突变连软件都无法准确的预测其临床表型，因此做遗传的大夫经常会碰到从来没有见过的疾病，不过对这些有情怀的人来说，却仿佛挖到金矿般高兴。不管如何，如何提高诊断水平始终是做遗传的大夫们永恒的话题，同时也是利国利民的事。
如何提高诊断水平？窃以为工作要做在两个方面：（1）对物的要求：完善检查手段，搭建遗传病的检测平台；（2）对人的要求：丰富从业者自身的知识体系，力求见多识广。每个大夫见到的病种有限，但是如果能有个平台，用于分享每个大夫的经验，用一个经验换另一个经验，将会得到两个经验，善莫大焉。“聊聊神经遗传吧”正是在进行这项非常有益的尝试，所以当Dr.Cao跟我约稿的时候，我欣然答应了。我不是主要做遗传的大夫，目前主要的专业方向在周围神经病、神经肌病和神经系统疑难罕见病，但这些方向与神经遗传会有千丝万缕的联系，送检过不少基因检测，也略懂点DNA、RNA、蛋白啥的，但和专业遗传大夫相比，还是差距不小。因此，今天的病例分享，如果说了外行话，请大家海涵。
1微博好友
说到这个病例，我不得不提起一位让人肃然起敬的母亲。是她的坚持，让孩子得以确诊，也是她的坚持，现在孩子已经超过了理论预期的寿命，而且似乎较之前还有了起色。
我对这个孩子的关注，不是源于门诊接诊、网络咨询，而是源于微博。我和孩子的妈妈因既往机缘互为微博好友，有段时间，我惊讶的发现，孩子的妈妈有了二胎，是个漂亮的女孩。但因为微博已经沦为人人噤声、处处粉饰太平的场所，我没兴趣驻足，便很少登录了。又过了一段时间，再次登录的时候，发现那个漂亮的女孩似乎有点问题，孩子的妈妈在焦急的就诊咨询，但始终不得正解。因我当时对婴幼儿疾病并不十分关注，所以我并没有给孩子妈妈提供什么意见和建议，但是开始保持对这个孩子的关注。随着时间的推移，发现孩子病情似乎继续进展了。他们几乎跑遍了深圳的各大医院，也在广州的一些大医院就诊，一直没查出什么原因。
2易受惊的女孩
我联系了孩子的妈妈，问是否需要帮忙，这促成了我见到孩子的第一面。孩子虽然长得非常白皙，但是已经表现出先天愚型的外貌特征，鼻梁扁平、眼距增宽、短颈、伸舌，和外界几乎没有正常的交流，像一只小猫一样躺在妈妈怀里，惹人怜爱。但是外界的一点点声响都会导致孩子突然受到惊吓，继而发生肌强直，让所有人不知所措，当时秒懂孩子妈妈为何动作尽量缓慢，发出尽量小的声音，原来是为了尽可能少的激惹孩子，减少孩子的发作频率。
虽然微博上得到了片段信息，但对诊断疾病是远远不够的。
因此，首先我还是仔细的询问了孩子的病史。患儿在7月前基本正常，甚至能发出“妈妈”的叫声，但从7月开始，孩子各项发育出现明显的倒退，并出现对声音异常敏感，以及难治性癫痫。询问家族史的时候，才得知孩子是领养来的，养母对孩子的家族史一无所知。
仔细查体可见孩子有先天愚型外貌特征，尤其可见颜面部毛细血管扩张，四肢肌张力低下，发作时四肢及躯干强直，呈角弓反张状。据妈妈描述，孩子双眼追物越来越差，提示可能存在视觉损害。
3厚厚的就诊资料
看着妈妈带来的在各地就诊获得的那沓厚厚的资料，医生的直觉告诉我这是获得诊断的突破点。拿着这沓资料，我和我们科潘主任一起详细的研究了孩子既往化验和检查，虽然有一堆的化验指标异常，但发现ALT、LDH、HBDH这几个酶学的指标始终是增高的，提示可能是代谢性疾病。
虽然外院头颅MRI检查报告显示未见明显的异常，我们还是进行了仔细阅片，发现孩子有双侧侧脑室旁白质、丘脑存在着异常信号（如图1）
4不识庐山真面目
其实，如果了解或接触过这类病例的医生，可能这时答案已经呼之欲出了，只是我们当时并不认识。所以就让她们先行回家。罕见病，不认识没关系，我们还可以借助强大的互联网工具，经过关键词检索，我检索到了一个病名：神经节苷脂沉积病。根据文献的描述，我意识到这个女孩有可能就是这种病。神经节苷脂沉积病是一种常染色体隐性遗传病，患者具有特征性的眼底樱桃红斑。可是，这些既往病史都没有提供，诊断似乎又可能陷于停滞不前。
5繁琐的验证过程
母亲是伟大的,孩子的妈妈为了搞清楚孩子到底得了什么病？还能不能尽快找到治疗方法？费劲千辛万苦，在深圳好不容易找到一家愿意给孩子检查眼底的医院，同时又托了一大堆朋友，终于联系上了孩子的亲生父母。得知孩子共有5个兄弟姐妹，其中大哥和大姐已经因病离世，症状和孩子相似，而另外两个姐姐目前尚正常，而一个弟弟刚出生，目前尚不知有无症状。
在等待这些补充检查期间，为了尽可能的节省时间，我们没有慢条斯理的、按部就班的给孩子安排检查，而是根据孩子的诊断、鉴别诊断，给孩子复查了头颅MRI、抽血进行二代基因测序检查。
一个个结果似乎被孩子妈妈所感化，纷至沓来。首先，头颅MRI的复查，验证了我们对外院MRI的判断，孩子在基底节区出现异常信号，但并未见到高耸的NAA峰，符合神经节苷脂沉积病的影像特点（如图2）。
眼底检查发现了经典的樱桃红斑。深圳当地的眼科大夫看到这么经典的樱桃红斑，甚至忍不住电话我，说这是他见过最经典的一个（如图3）
6好事多磨的基因检测
正当我们觉得一切都水到渠成、板上钉钉之时，基因结果回报“未见异常”。拿到报告的当时，异常困惑，这么经典的病例，为何基因是阴性的，百我思不得其解。把报告仔细研究一遍，恍然大悟，原来查错了方向，当时我们的需求是查神经节苷脂沉积病，但是属于溶酶体贮积病这一大类的疾病，所以我们也把溶酶体贮积病写在了神经节苷脂沉积病之前，但是基因检测公司查了最常见的溶酶体贮积病，戈谢氏病。再和基因公司详述理由后，重新对检查结果进行分析，在GM2A基因上检出一个纯合的疑似致病突变，之前文献没有报道过，该突变引起GM2神经节苷脂沉积病AB变异型。经过软件预测，该突变有害。经过家系验证，孩子生父母各携带一条基因，而其正常的一个姐姐也是杂合子。至此，诊断终于真相大白。
后 续
由于孩子妈妈的坚持，让孩子得以确诊。经过治疗，孩子已然超过了她的理论预期寿命。我对这个基因的研究也未停止，经过我的努力，有幸获得了一项省级课题，可以对该基因的功能及可行的治疗方法进一步进行研究。真心希望孩子能挺到研究获得有益结果的那天，也希望我的研究能造福更多这样的孩子。最近跟一些患病孩子的家长交流，发现他们存在就医难，诊断难，费用高，无报销等诸多难题，罕见病在我国还有很长的路要走，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！
最后提醒一下大家，眼底黄斑区樱桃红斑点为神经节苷脂沉积病常见体征，但亦可见于Niemann-Pick病和Gaucher病。
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