进展期的非小细胞肺癌的
个体化的、基因导向治疗
Personalized, genotype-directed therapy for advancednon-small cell lung cancer
非小细胞肺癌的所有生物标记中最具特点的就是表皮生长因子受体(EGFR)突变和ALK(间变淋巴瘤激酶)易位。ALK易位见于4%的非小细胞腺癌患者中,更常见于非吸烟者和年轻人。厄洛替尼(erlotinib,特罗凯), 吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)和阿法替尼afatinib通常能显著延长无进展生存期。
在美国EGFR酪氨酸激酶突变见于15%的非小细胞腺癌患者中,且更常见于非吸烟人群,而在亚洲病人当中,EGFR突变更高,接近62%。克唑替尼(crizotinib),色瑞替尼ceritinib通常能显著延长无进展生存期。
当患者未能参加靶向药物临床试验时,以下的无标签的适应症可以一试。
●具有ROS1重排的患者,我们建议使用克唑替尼(crizotinib)而不是以铂为基础的化疗(Grade 1B)。那些已经接受过化疗的患者,我们建议给以克唑替尼而不是二线化疗 (Grade 1A)。
●具有HER2外显子20插入突变的患者我们建议使用二线的靶向治疗,例如阿法替尼(afatinib)单药治疗或曲妥珠单抗(trastuzumab)联合单药化疗(长春瑞滨vinorelbine或多西紫杉醇docetaxel)而不是单药化疗(Grade 2C)。
HER-2(又名 ErbB2)和 EGFR 一样,也是ErbB 受体家族四大成员之一。HER-2 是一个增殖驱动,它在 非小细胞肺癌 中的异常表现为扩增、过表达和突变。在非小细胞肺癌 中,HER-2 扩增和 HER-2 过表达大约占 20% 和 6~35%,HER-2 突变占 1~2%。大部分出现 HER-2 基因突变的 非小细胞肺癌 患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
●BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶,是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路从而介导肿瘤发生。只有 1~3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变,这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。BRAF 基因突变更容易出现腺癌中,而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。
具有BRAF V600突变的患者,我们建议使用BRAF抑制剂(达拉非尼dabrafenib或威罗菲尼vemurafenib),并考虑联合丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路抑制(达拉非尼+曲美替尼trametinib)而不是将单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。如同黑色素瘤病人,联合治疗可能更加持久以及更加能耐受。
●具有MET外显子14遗漏(skipping)突变的患者我们建议给以MET抑制剂(克唑替尼或卡博替尼cabozantinib) 而不是使用单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。
MET 是一种酪氨酸激酶受体,它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关;酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。大约 7% 的非小细胞肺癌 患者可出现 MET 的过表达。
克唑替尼为ALK 和c-MET 的双重酪氨酸激酶抑制剂,也是首个被批准应用的 c-MET 抑制剂,其抗癌疗效好,且耐受性良好。卡博替尼是一种多激酶抑制剂,通过抑制 c-MET、VEGFR、酪氨酸激酶受体(KIT)、RET、ROS1 等激酶活性,抑制肿瘤血管生成,促进肿瘤细胞凋亡,减少转移风险。
●RET是一种原癌基因,其编码产物为酪氨酸激酶受体,受体与配体结合后引起自身磷酸化,激活下游信号通路。RET 基因能与多种基因发生融合,形成融合基因,逃脱细胞正常的调控机制,促进肿瘤发生。研究显示,RET 基因突变可引发多发性内分泌腺瘤和甲状腺髓样癌。约 1~2% 的 非小细胞肺癌患者中可检测到 RET 融合基因。
具有RET重排的患者,我们建议使用RET抑制剂卡博替尼 或 凡德他尼(vandetanib)而不是单药化疗作为二线治疗(Grade 2C)。
非小细胞肺癌的靶向治疗药物
Targeted Therapy Drugs for Non-Small Cell Lung Cancer
研究者已经知道了那些帮助非小细胞肺癌生长的变化,并研制了新的药物来特定性的瞄准这些变化。
瞄准肿瘤血管生长(angiogenesis)的药物
贝伐单抗(Bevacizumab, 阿瓦斯汀Avastin)通常用来治疗进展性的非小细胞肺癌。这是一种人造的单克隆抗体,靶点是血管内皮生长因子(VEGF)。此药通常和化疗一起使用,一旦发现有效果,则单用此药,直到肿瘤又开始生长。
雷莫芦单抗(Ramucirumab,Cyramza)也被用来治疗进展期的非小细胞肺癌。此类药物能停止新的血管形成,常常在在另一种治疗方法失效的情况下使用,常和化疗进行联合。
常见的不良反应包括:高血压、疲乏、出血、白细胞降低、头痛、口腔溃疡、食欲降低、腹泻。罕见但严重的副反应包括血栓、严重出血、胃肠道穿孔后严重感染。
因为有出血的风险,这些药物通常不用在咯血的病人以及服用血液稀释剂(阿司匹林)的患者。鳞癌患者肺部严重出血的风险极大,所以大部分指南并不推荐将贝伐单抗用于鳞癌患者。
瞄准具有EGFR改变的细胞
表皮生长因子受体(EGFR)是细胞表面的一个蛋白质。它常常帮助细胞生长和分裂。一些非小细胞肺癌具有非常多的EGFR,这使得此类肺癌生长极快。EGFR抑制剂能阻断来自于EGFR的告诉细胞生长的信号。
EGFR抑制剂用于具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者。
厄洛替尼(erlotinib,特罗凯)
阿法替尼Afatinib (Gilotrif)
吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)
这些药物可以单用作为进展期的具有特定EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的首次治疗。此类病人常见为女性,且无吸烟史。厄洛替尼也被用于没有这些突变的且化疗不再起作用的患者。所有这些药物均为口服制剂。
EGFR抑制剂还能瞄准具有T790M突变的细胞。
EGFR抑制剂常常能缩小肿瘤几个月或更常时间。就大部分病人而言,这些药物最终将停止作用。通常因为肿瘤细胞在EGFR基因里有形成了另外的突变。其中的一个突变就是T790M。但是有些新的EGFR抑制剂同样能够对T790M突变起作用,此类药物包括奥斯替尼(osimertinib,AZD9291,Tagrisso)。
当EGFR抑制剂不能起作用的时候,医师现在常常会做另一次活检来判断病人的肿瘤是否形成了T790M突变。
EGFR抑制剂用作鳞癌的治疗
耐昔妥珠单抗(Necitumumab,Portrazza)属于人造的单克隆抗体,靶点为EGFR,可以和化疗一起作为一线进展期鳞癌而使用,可以静脉使用。
EGFR抑制剂的副作用如下:
皮肤异常(脸部和胸部的痤疮样皮疹,部分病人还会有皮肤感染)、腹泻、口腔溃疡、食欲减退。
这些药物可能发生更为严重的副反应,例如耐昔妥珠单抗可能会使得血清电解质发生改变,从而引起致命性的心律时长心率减慢。
瞄准为ALK基因变化的药物
5%的非小细胞肺癌具有ALK基因重排。这种变化常见于非吸烟的腺癌患者。ALK基因重排导致了异常的ALK蛋白,后者能促进细胞生长和转移,瞄准ALK蛋白的药物包括:
克唑替尼Crizotinib(Xalkori)
色瑞替尼Ceritinib (Zykadia)
艾乐替尼Alectinib(Alecensa)
这些药物常能缩小具有ALK基因改变的肺癌体积,尽管它们能在化疗药物不起作用后仍然能提供帮助,它们常常代替化疗用于具有ALK基因重排的肿瘤。
这些药物对那些具有ROS1基因变化的肿瘤也有治疗作用。
此类药物均为口服制剂。
常见的副反应包括:恶心呕吐,腹泻,便秘,乏力,视力改变,更为严重的副反应还包括白细胞计数降低,肺炎,肝损伤和心律失常。
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