局灶性脑干胶质瘤

在儿童中，起源于脑干(中脑、脑桥和延髓)的胶质瘤，占全部中枢神经系统肿瘤的10～20%。

局灶性脑干胶质瘤，通常起自中脑和延髓，通常为边界清楚的离散性肿瘤。组织学上，这些肿瘤最常为毛细胞型或弥漫性星形细胞瘤，偶尔为节细胞胶质瘤，全都是低级别肿瘤。

和成人相比，脑干肿瘤更常见于儿童。

14岁以下儿童中，脑干胶质瘤，约占全部颅内肿瘤的13%。

突变的IDH1是成人低级别胶质瘤另一个重要的预后变量。除了青少年和年轻成人，儿童低级别胶质瘤很少携带IDH1突变，具体原因尚不清楚。

大多数有相对较长的、轻微症状和体征，可能已存在多年。 

大多数肿瘤会引起一定程度的颈僵硬或不适，部分患者甚至可表现为斜颈。

在MRI上，低级别局灶性脑干胶质瘤，最常表现为有限体积(<2cm)的肿块，可能呈囊性、边界清楚、非浸润性，且无相关水肿。这类肿瘤在T1加权像上通常为等信号或低信号，在T2加权像上为高信号，静脉注射对比剂后呈均匀且明亮的增强。

增强模式也可为诊断提供支持：Ⅰ级胶质瘤常有弥漫性钆增强，Ⅱ级胶质瘤常常无增强，而高级别脑桥胶质瘤常有环状增强。

对于手术路径可抵达的局灶性脑干胶质瘤，如某些病例的延髓-颈髓交界处肿瘤以及背侧外生性肿瘤，优选手术切除。

已行切除的肿瘤中大约有30%会出现进展并需要进一步治疗。如果手术路径可抵达病变，可考虑再次手术。

对于其他患者，最合理的方案分别是：对儿童进行化疗、对成人进行局部放疗。

许多研究显示，脑干低级别胶质瘤患儿的长期生存率接近100%。另一方面，无进展生存率为40～70%，长期失能较常见。

再次强调

●局灶性脑干胶质瘤不常见，通常发生于儿童。此类肿瘤大多数起于中脑、延髓或延髓-颈髓交界处。大多数在病理学上为低级别胶质瘤。

●组织学诊断应尽量辅以分子学诊断，后者可提供重要的诊断、预后和治疗信息。临床试验正在研究分子靶向治疗，这是儿童低级别胶质瘤的新兴治疗选择。

●对于新诊断局灶性脑干胶质瘤(除顶盖胶质瘤外)的患者，如果手术切除不会造成过多手术并发症，我们就建议手术切除(Grade 2C)。

●对于肿瘤不能手术切除或只能部分切除的患者，放疗(RT)是手术切除的替代选择。由于放疗有引起迟发性并发症的风险，在儿童中可进行化疗以避免或推迟放疗。

●起于中脑背侧的较小顶盖胶质瘤患者中，症状一般源于导水管梗阻所致的颅内压(ICP)升高。此时需要第三脑室造口术分流脑脊液(CSF)以减轻脑积水。因为这类病变的自然病程往往较长，若无肿瘤进展证据，我们建议分流后观察处理，而无需任何确定性干预措施(Grade 2C)。

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局灶性脑干胶质瘤

概论

儿童中，起源于脑干(中脑、脑桥和延髓)的胶质瘤，占全部中枢神经系统肿瘤的10～20%。    脑干胶质瘤具有很繁杂，从几乎无需治疗的低级别肿瘤，到尽管积极治疗，却仍迅速致命的高级别肿瘤。

预后和治疗方案取决于肿瘤的组织学特征和在脑干内的位置。

局灶性脑干胶质瘤，通常起自中脑和延髓，通常为边界清楚的离散性肿瘤。组织学上，这些肿瘤最常为毛细胞型或弥漫性星形细胞瘤，偶尔为节细胞胶质瘤，全都是低级别肿瘤。

流行病学

和成人相比，脑干肿瘤更常见于儿童。

据报道，美国每年有大约500例儿童脑干肿瘤，而成人病例仅为300例左右。

14岁以下儿童中，脑干胶质瘤，约占全部颅内肿瘤的13%。

在儿童中，诊断时的中位年龄为5～9岁。在年龄段，儿童的脑干恶性肿瘤几乎与大脑恶性肿瘤一样常见。男性和女性的发病率几乎相等。

已知的、唯一的、脑干胶质瘤的遗传危险因素，是1型神经纤维瘤病。

病理学

发生在脑桥以外的脑干胶质瘤中，多达80%是低级别肿瘤，即WHO Ⅰ级和Ⅱ级肿瘤，其余20%是高级别胶质瘤。

WHO胶质瘤分级系统，是基于星形细胞起源的肿瘤内，有无恶性特征，例如：细胞过多、核异型、核分裂、血管增生或坏死。

Ⅰ级胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)具有独特的组织学表现，通常是双相型微囊区域间杂于更致密的且细胞更多的区域，后者含大量纤维状胞质突起及相关的Rosenthal纤维(含有α-B晶状体蛋白)。有时可能有含附壁结节的较大的大囊性结构。毛细胞型星形细胞瘤可出现一些核分裂和血管增生，但还未到更高级别的标准。Ⅱ级星形细胞瘤缺乏微囊结构和Rosenthal纤维，其他方面与Ⅰ级胶质瘤相似。

分子遗传学

毛细胞型星形细胞瘤中涉及BRAF基因的特征性复制(KIAA1549-BRAF融合)，以及一些纤维型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤中的突变(BRAF V600E)。

突变的IDH1是成人低级别胶质瘤另一个重要的预后变量。除了青少年和年轻成人，儿童低级别胶质瘤很少携带IDH1突变，具体原因尚不清楚。

临床特征

大多数有相对较长的、轻微症状和体征，可能已存在多年。 

症状和体征往往反映肿瘤所在部位、是否有脑积水、和/或患儿的年龄。大多数肿瘤会引起一定程度的颈僵硬或不适，部分患者甚至可表现为斜颈。

●中脑或延髓较小的局灶性肿瘤：常表现隐匿，有很长的定位表现病史，如孤立的脑神经缺陷或对侧轻偏瘫。颅内压增高的症状和体征并不常见。

●背侧外生性肿瘤和顶盖(即中脑上部/喙部的背侧面)局灶性肿瘤：通常因导水管闭塞和脑积水导致头痛、呕吐和共济失调。约一半的患者存在颅神经缺陷，但是长束体征非常少见。可能出现脑干功能障碍(如Parinaud综合征)相关症状。

●延髓肿瘤：可伴有脑神经功能障碍、吞咽困难、说话带有鼻音和呼吸暂停。患者也可能出现无力、共济失调、恶心和呕吐。罕见情况下，局灶性脑桥肿瘤可引起面神经和听神经功能障碍。

●延髓-颈髓交界处肿瘤：可引起上运动神经元功能障碍导致的轻偏瘫或四肢轻瘫，以及下运动神经功能障碍导致的无力、肌肉萎缩及反射消失。脑积水并不常见，但患者可能会出现呼吸暂停、感觉障碍、头痛、呕吐和脑神经病变。

影像学评估

MRI表现 

许多脑干肿瘤在CT上呈等密度。

在MRI上，低级别局灶性脑干胶质瘤，最常表现为有限体积(<2cm)的肿块，可能呈囊性、边界清楚、非浸润性，且无相关水肿。这类肿瘤在T1加权像上通常为等信号或低信号，在T2加权像上为高信号，静脉注射对比剂后呈均匀且明亮的增强。

中脑局灶性肿瘤可有钙化，在影像学上对比增强不明显。

MRI对顶盖胶质瘤特别有用，其影像学外观通常是均匀的，具有非增强的顶盖板增厚。这些肿瘤的非浸润性特征、背侧外生性生长模式及伴随的脑积水均提示其为低级别肿瘤。

增强模式也可为诊断提供支持：Ⅰ级胶质瘤常有弥漫性钆增强，Ⅱ级胶质瘤常常无增强，而高级别脑桥胶质瘤常有环状增强。

顶盖板肿瘤的诊断通常依据其特征性MRI表现及存在脑积水。

延髓-颈髓肿瘤的MRI信号特征与其他低级别星形细胞瘤相似，为T2高信号、T1低信号，通常存在囊性区域，往往位于背侧外生性部分内。有背侧外生性部分的肿瘤常伴有脑积水。

治疗方案 

在局灶性脑干胶质瘤的治疗中，手术切除、放疗、化疗都有各自的作用。

手术治疗

对于手术路径可抵达的局灶性脑干胶质瘤，如某些病例的延髓-颈髓交界处肿瘤以及背侧外生性肿瘤，优选手术切除。

PET可精确定位脑干肿瘤内较高级别区域，可帮助指导活检部位。对于禁忌切除的儿童和成人患者，立体定向活检能提供重要的组织学和分子信息，以指导进一步治疗。

已行切除的肿瘤中大约有30%会出现进展并需要进一步治疗。如果手术路径可抵达病变，可考虑再次手术。

对于其他患者，最合理的方案分别是对儿童进行化疗和对成人进行局部放疗。

放疗 

对于手术路径不能抵达的脑干局灶性肿瘤，放疗是重要替代手段。采用标准分割的外照射治疗可控制约50～70%的局灶性病变。这种疗法的总放射剂量为54Gy，分为一日1次、一周5日，共6周，对有限的病灶体积照射，照射边缘控制在0.5～1cm。 

尽管放疗可实现长期无进展生存，但可伴严重并发症，特别是对极年幼的儿童。长期影响包括：垂体和下丘脑受到放射后引起生长减缓和其他内分泌疾病，认知和听力障碍，可导致脑卒中的血管狭窄，以及治疗引起的继发性恶性肿瘤的风险。因此，放疗应尽量仅限于成人和年龄较大的儿童，以尽可能降低远期并发症发生率。

化疗

化疗，在避免或推迟脑干胶质瘤患儿接受放疗中的作用越来越重要。 

化疗可使肿瘤生长保持稳定，还能避免或推迟年幼儿童的放疗需求，对生存质量产生显著积极影响。获得上述作用的同时不会降低确定性治疗的疗效，因为并未发现在化疗时或化疗后进展的肿瘤对放疗的反应降低。

每周接受长春新碱和卡铂治疗的低级别胶质瘤儿童中，约40%得到客观缓解，疾病在一段时间内保持稳定的比例可能更高。

顶盖肿瘤

起源于中脑背侧的较小顶盖胶质瘤，通常引起导水管梗阻，并伴有颅内压增高的症状。顶盖肿瘤的初始治疗是通过脑室腹腔(VP)引流分流脑脊液(CSF)，更可取的是采用第三脑室造口术。

顶盖胶质瘤的自然病程一般较长，即使采用现代神经外科方法也可能出现严重并发症。除非出现不典型的特征，一般无需活检，许多低级别顶盖胶质瘤最初可观察处理，无需除分流外的其他任何干预。

已病理取样的顶盖胶质瘤中，组织病理学特征大多类似于毛细胞型星形细胞瘤。

仅接受分流术的患者中有较高比例可保持无进展而无需进一步治疗。有研究发现，10年无进展生存率和总生存率分别为49%和84%。

顶盖胶质瘤进展的危险因素包括：就诊时病灶大小超过10cm³、病变有对比增强和囊性改变。

解除颅内压增高后，持续存在症状或进行性增大的肿瘤应接受手术治疗(可能性较小)、化疗或局部放疗(若不能化疗)。极年幼儿童的肿瘤进展可尝试化疗，目标为使肿瘤生长保持稳定。

背侧外生性胶质瘤 

依赖于手术切除(只要有可能进行)。安全切除一般需要术中引导以实现最大程度的肿瘤切除。然而，由于此类病变大多起源于第四脑室底，所以无法全部切除。

尽管通常不能完全切除肿瘤，但大多数患儿的长期情况较好。

术后不需要进行常规的放疗，应仅在罕见的高级别胶质瘤患者或首次切除后进展迅速的低级别胶质瘤患者中考虑进行术后放疗。可通过再切除、放疗或化疗治疗晚期复发。

除了低级别星形细胞瘤外，在此区域还可观察到节细胞胶质瘤。这类肿瘤的诊断和治疗与低级别星形细胞瘤相似。此外，约60%的节细胞胶质瘤存在BRAF V600E突变。

延髓肿瘤

起源于延髓内部，或者位于面神经丘平面(位于第四脑室底的脑桥部分)的肿瘤常不能行手术。因此，首选化疗，或对成人行放疗。

延髓-颈髓肿瘤

首选手术，约75%的病例可实现肉眼下全切[。对于典型的低级别肿瘤，长期生存的概率很大，术后不需要化疗或放疗。

如果术后肿瘤复发或进展，可采用化疗(针对儿童患者)或放疗(针对成人患者)进行治疗。由于该部位的许多节细胞胶质瘤都存在BRAF V600E突变，必要时可指导靶向治疗。

囊性肿瘤

一些低级别胶质瘤有囊性成分。在这种情况下，这些肿瘤的生物学行为可能独立于其实性成分。囊液蓄积可导致神经系统功能障碍及症状，必需进行治疗。

这类囊性病灶的处理颇为棘手。基本治疗包括引流。囊液再蓄积的治疗方法包括反复引流、尝试移除囊壁、用于低级别胶质瘤的全身性化疗、局部放疗，偶尔还包括向囊腔内注入博来霉素或干扰素α。

预后

许多研究显示，脑干低级别胶质瘤患儿的长期生存率接近100%。另一方面，无进展生存率为40～70%，长期失能较常见。发生这类失能的原因包括治疗相关的并发症和肿瘤相关的神经功能受损，后者源于脑干、长神经束和脑神经受压。

已有研究发现，一些分子特征是重要的预后标志，例如，周期素依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)缺失是一种高危特征。

神经功能和认知功能结局

儿童期CNS肿瘤幸存者通常存在一定程度的神经认知功能障碍。障碍程度主要取决于接受治疗时的年龄及放疗剂量。这些并发症详见其他专题。

对于局灶性脑干肿瘤的幸存者，就诊时症状的持续时间及肿瘤相关失能的严重程度，是预测患者远期神经功能结局最重要的参数[20-22,117]。需要植入脑室腹腔(ventriculoperitoneal, VP)分流管的肿瘤患者还可出现长期置管相关远期并发症，包括感染风险和需要手术修正分流。

生存期是最重要的长期结局，但是因为大多数患者可以生存数十年，所以必须考虑到其他因素。随着有多种其他治疗方案可供选择，手术应致力于确认肿瘤生物学特性；首要目标是将并发症发生率降到最低，而不是完全切除肿瘤。同样，放疗的迟发性并发症也支持使用效果稍差但远期并发症明显更少的方案，例如化疗。

治疗策略必须个体化，考虑患者的身体、遗传和认知因素。例如对于某些患者，特别是1型神经纤维瘤病患者，如果肿瘤进展有限且无症状，可推迟治疗。对于大多数其他患者，切除不完全的肿瘤将复发，很可能就不应推迟治疗。

越来越多的证据提示，多学科评估对于CNS肿瘤幸存者十分重要。除了关注治疗相关的身体和医学问题(如癫痫发作的控制、身体和技能康复训练)外，还必须关注患者的认知功能。即使是仅接受手术的低级别脑干胶质瘤患者也可出现严重功能受损，这表明应将所有患者视为存在风险。为了处理这类问题，需要心理学家、神经心理医生及学校联络专员介入。因为儿童期需要不断学习新能力，在某个时间点能达到与年龄相应的能力并不能确保在以后能继续达到相应的发育里程碑。

成人脑干胶质瘤

脑干胶质瘤在成人中比儿童中少见。除中脑背侧(顶盖)胶质瘤外，成人脑干胶质瘤的临床行为更接近成人幕上胶质瘤。

顶盖胶质瘤

在成人中罕见，占脑干肿瘤的10%以下。患者可能无症状，偶然发现有肿块，或者可表现为继发性梗阻性脑积水。与儿童一样，成人脑积水可通过脑室腹腔分流术治疗。部分患者需要放疗来控制病灶进行性增大，而无症状患者常可接受观察处理和连续影像学检查。成人患者的自然病程，中位生存期超过10年。