一、前言
肿瘤周围水肿（peritumoral brainedema，PTBE）多见于胶质瘤、脑膜瘤和转移瘤，是神经外科常见的临床问题，直接影响肿瘤的诊断、治疗及预后。本文旨在加深神经外科医生对神经系统PTBE的认识，明确对PTBE诊断和治疗的基本原则，提供切实可行的规范化的药物治疗建议。
二、PTBE的定义、危害及发生机制
1．定义：
PTBE是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量增加。
可以引起PTBE的肿瘤主要包括：转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等。
大多数研究者认为，PTBE属于血管源性水肿，而细胞毒性因素在PTBE的发生中也起一定作用。
2． 危害：
PTBE影响手术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除难度，可导致或加重神经功能障碍，还可引起或加重颅内压增高。伴发PTBE的脑肿瘤患者的病死率和致残率明显增加。
3．发生机制：
血脑屏障在PTBE的发生发展过程中起关键性作用。下列机制可以导致PTBE：
(1)肿瘤分泌的细胞因子增加周围脑组织血管的通透性。
(2)肿瘤新形成的微血管无正常的血脑屏障结构，如缺乏紧密连接，内皮细胞开窗等。
(3)免疫相关因子和炎性因子的作用，如前列腺素、花生四烯酸及巨噬细胞浸润等。
脑转移瘤呈膨胀性生长，该肿瘤血管无血脑屏障是水肿形成的基础。
此外转移瘤好发于分水岭区的皮层下，与大脑引流静脉相邻，引流静脉受压而发生引流受阻也是形成水肿的原因。
脑膜瘤属颅内脑外肿瘤，其PTBE的产生机制有一定的特殊性：
(1)机械原因：肿瘤压迫临近脑组织，导致脑组织缺血，或肿瘤压迫大的引流静脉或静脉窦等，静脉回流不畅导致PTBE产生。
(2)水肿相关因子产生：如VEGF的释放。
(3)其他：血流动力学原因导致的血脑屏障的破坏，肿瘤引流静脉发育不全，肿瘤供血来源，如肿瘤的血液供应同时来自脑膜和脑内动脉，水肿指数(EI)更高，肿瘤侵入脑组织等，其中脑组织受到侵犯是脑膜瘤PTBE形成的关键，也是脑膜瘤术后复发的重要原因。
三、PTBE的诊断
1．临床表现：
(1)局灶性神经缺失。
(2)颅内压增高的表现。
2．影像学诊断及评价：
头颅CT:最早用于诊断PTBE的方法，目前仍然是诊断PTBE的主要检查手段之一。主要表现为肿瘤周围的低密度区。
磁共振检查( MRI)：MRI是评估PTBE最可靠的方法。PTBE在常规MRI上表现为肿瘤周边无强化的TiWI低或等信号和T：WI高信号区域。在显示PTBE的程度及范围方面，平扫TzWI结合增强T．WI明显优于CT扫描和MRI平扫T．WI。注射增强剂后可清楚显示PTBE与瘤体的分界面（即水肿带的内缘）。但与T2 WI相比，FLAIR成像技术（即水抑制成像技术，亦称黑水系列）对于显示肿瘤边界和水肿范围更具优势，因而常被作为定量评估脑水肿的标准。
3．影像学分级：
目前常采用EI对PTBE进行分级，根据EI值的大小分为无水肿、轾度水肿、中度水肿和重度水肿。EI的计算方式为：EI=水肿加肿瘤的体积／肿瘤的体积。当EI =1时，无水肿；EI=l ~1.5时，轻度水肿；EI =15 ~3时，中度水肿；EI>3时，重度水肿。
四、PTBE的药物治疗
1．意义及目标：
(1)创造颅内手术有利时机。术前对PTBE有效控制会为手术创造更为有利的时机，提高手术的成功率。
(2)减轻患者术后并发症，提高患者手术存活率。
(3)降低颅内压。
(4)减轻患者神经缺失的症状体征。
2．糖皮质激素治疗PTBE：
建议具有以下情况之一的患者即可使用糖皮质激素治疗PTBE:
(1) PTBE患者围手术期应用；
(2)有严重神经功能缺失症状体征的PTBE患者；
(3)伴发颅内高压的PTBE患者；
(4)其他有影像学证据明确显示存在PTBE的患者。
具有以下疾病的患者，糖皮质激素应该慎用或禁用：
(1)肾上腺皮质功能亢进症（Cushing综合征）：垂体或肿瘤分泌过多ACTH导致血浆皮质醇生成过多；
(2)活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等；
(3)活动性消化道溃疡；
(4)糖尿病血糖难以控制者。
糖皮质激素降低水肿的机制可能是：
(1)抑制炎性反应，主要通过抑制花生四烯酸通路的酶磷脂酶A2；
(2)稳定溶酶体膜；
(3)改善瘤周微循环（重建血脑屏障，减少血脑屏障的渗漏）；
(4)减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏；
(5)减少脑脊液的产生，减少血管密度，对抗肿瘤的血管生成效应（下调、7EGF或收缩血管）。
常用的糖皮质激素有：甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松。甲泼尼龙与地塞米松相对于其他糖皮质激素具有较小的钠潴留等盐皮质激素样作用，因此更适合作为PTBE的治疗药物。不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同（表1），受体亲和力高的激素起效更怏，更易达到治疗目的。对于严重的PTBE患者，需要快速减轻水肿时，我们建议使用甲泼尼龙。此外，由于地塞米松C9的氟基在增加抗炎疗效的同时，也增加了对下丘脑-垂体-肾上腺皮质( HPA)轴的抑制（时间长达48 h），因此，在停药时应警惕HPA抑制所带来的不良反应。甲泼尼龙则对HPA抑制作用弱，不易出现戒断综合征。因此在需要大剂量应用激素时，我们倾向于推荐甲泼尼龙。
3．应用方案：
糖皮质激素治疗PTBE的原则：兼顾疗效与安全，在达到并维持满意疗效的同时，尽可能缩短应用时间。
目前常用的治疗PTBE的一线药物为：甲泼尼龙和地塞米松。具体方案如下：
(1)由于地塞米松及甲泼尼龙的盐皮质激素样作用较小，应优先选用。当患者存在离子紊乱或水肿较重需要大剂量应用时，推荐应用甲泼尼龙。
(2)从低剂量开始，根据需要逐步调整。参考EANO方案，我们建议：
A．地塞米松静脉使用的起始剂量是15 mg/d，当常规剂量无效时，可以增加到25 mg/d，14 d后停药。每天的剂量可以分2—4次给予。当剂量超过25 mg/d时，激素毒性开始增加。普通水肿患者，不推荐超过25 mg/d的剂量。
B．甲泼尼龙的初始剂量是80mg/d，治疗48 h；如果症状体征不缓解，可增加到160 mg/d（80 mg，2次/d）静脉滴注。如症状严重，伴大面积水肿（PTBE指数为中度或重度），可以直接应用160 mg/d（80 mg，2次／d）静脉滴注。由于激素的副作用，应用剂量超过160 mg/d时应该慎重。虽有报道应用达500 mg/d（冲击剂量），但疗程应尽可能缩短，一般不超过3d，并严密监控激素的副作用。
(3)如果7d治疗后效果满意，应减少激素用量。
A．对肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征的患者，糖皮质激素应在2 -3周内停药。用药<21 d的患者，戒断症状较少见。每3—4天减量50%。如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量。
B．对肿瘤部分切除、未切除并伴PTBE的患者，糖皮质激素需更缓慢的减量，每8天减量25%。
C．手术后患者症状体征缓解时，可以逐步停止糖皮质激素治疗；如果术后PTBE症状体征复发或不缓解则可以持续用药，但应在治疗有效的情况下，保持最低剂量。
值得注意的是，激素用量与PTBE分级的关系，目前尚不确定，将来获得了可靠的临床循证医学依据后，或可根据PTBE的特点和程度进一步优化激素治疗方案。
4．不良反应及处理：糖皮质激素治疗可能出现一些不良反应（表2），通常为剂量依赖性。在治疗期间应常规监测患者的血浆蛋白、血糖、血钾等，并注意控制糖皮质激素的剂量和疗程。尤其当患者血清蛋白低于25 g/L时，应高度警惕不良事件的发生。此外，较长时间应用地塞米松可能抑制HPA轴，导致患者肾上腺皮质机能衰退，出现应激反应不良，对于此类患者应根据病情采取适当的预防和治疗措施。
5．激素的减量和停药：糖皮质激素停药可以产生激素戒断综合征，是HPA轴抑制导致肾七腺功能不足所引起的一系列症状，主要表现为头痛、嗜睡、低热、肌肉疼痛等，有时可以导致关节疼痛，而影响行走；严重者可能出现低血压等生命体征的紊乱。戒断综合征一般见于激素应用后快速停药时，尤其是长期大剂量应用者。HPA轴抑制与用药的剂量和疗程有关，肾上腺功能的恢复期因患者个体差异而不同，从几天到1年不等。
短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使用激素患者，为避免出现戒断综合征，应逐步停药，通常每4天减少50%的剂量。对严重脑水肿的患者，快速停药可能使症状加重，通常每8天减少25%，并可以长期应用小剂量地塞米松(1 -2 mg/d)维持。持续应用高剂量（如：甲泼尼龙500 mg/d）的激素对患者既无必要也不安全，一般这种高剂量治疗不宜超过3d；持续3d高剂量治疗如果无效，激素可以直接停用。对于起始剂量较大的患者，可缩短激素减量的间隔时间，当减至接近生理水平（相当于可的松30 mg/d）时，需减缓减量速度。停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素。
6．PTBE合并颅内压增高患者的治疗：尽管作用机制不同，糖皮质激素以及渗透性脱水剂都能够有效的降低颅内压。需要注意的是，PTBE与颅内高压是两个完全独立的概念：严重的PTBE患者不一定合并颅内高压，反之亦然。同样，治疗PTBE所带来的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。
在20世纪80年代，甘露醇曾被认为可以和糖皮质激素一同用于治疗PTBE。当颅内肿瘤患者合并颅内压增高，特别是出现颅内高压危象时，甘露醇等渗透性脱水药物仍然是缓解症状挽救患者生命的重要药物。然而“血脑屏障通透性的增加”是PTBE发生发展过程中的决定因素。所以，治疗PTBE的关键是恢复和重建血脑屏障，保持血脑屏障通透性的稳定。高渗类药物可以通过增加血管内渗透压使颅内组织中的水含量迅速减少，从而减少颅内组织体积，达到降低颅内压的效果。但是，当“血脑屏障的通透性增加”时，高渗类药物的降低颅内压却对于PTBE组织并无改善作用。相反，由于血脑屏障的破坏，高渗药物渗透人PTBE区内的脑实质中，可能导致局部水肿加重，发生“反跳现象”。到目前为止．对于PTBE本身，甘露醇等渗透性脱水药物的疗效尚无可靠的循证医学依据。因此，治疗严重PTBE合并颅内压升高的患者，甘露醇等渗透性脱水药物须在使用足量糖皮质激素的基础上联合使用。
五、小结
PTBE是神经外科的常见问题之一，与颅内肿瘤的治疗密切相关，应引起广大医师的重视。糖皮质激素是PTBE治疗的首选药物，临床常用甲泼尼龙或地塞米松，其疗效已得到证实。在临床实践中应注意合理使用糖皮质激素，以减少副作用的发生。本文借鉴了国外专家治疗PTBE的相关共识，并结合国内专家的临床经验，经过充分讨论后最终达成。本文旨在指导神经外科医生通过综合防治，进一步降低PTBE危害，提高颅内肿瘤患者疗效改善预后。
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