《Nature Reviews. Endocrinology》杂志 2023 年9月 5日在线发表德国、美国、西班牙、意大利、荷兰、巴西、发过、日本、以色列、英国、澳大利亚的Stephan Petersenn, Maria Fleseriu , Felipe F Casanueva ,等36位学者联合撰写的《垂体泌乳素腺瘤的诊断和治疗:垂体学会国际共识声明Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement》（doi: 10.1038/s41574-023-00886-5. ）。
由垂体学会主办的国际多学科研讨会的共识声明为泌乳素瘤的诊断和治疗的临床实践提供了基于证据的分级共识推荐和关键总结点。流行病学和发病机制，垂体激素分泌紊乱的临床表现，高泌乳素血症的评估和生化评估，最佳使用成像策略和疾病相关并发症得到陈述。深入讨论了泌乳素瘤治疗的最新证据，包括多巴胺激动剂治疗的疗效、不良反应和停药的选择，以及手术、术前药物治疗和放射治疗的适应证。讨论了特殊情况下泌乳素瘤的处理，包括囊性病变、混合分泌生长激素和分泌泌乳素腺瘤以及巨大和进袭性泌乳素瘤。此外，还概述对怀孕和生育的考虑因素，以及儿童和青少年、潜在精神疾病患者、绝经后女性、变性人和慢性肾病患者的泌乳素瘤的管理。研讨会的结论是，尽管治疗耐药抵抗性很少见，但仍需要额外的治疗方案来应对治疗这些患者的临床挑战，并需要促进国际登记，以实现风险分层和治疗策略的优化。
引言
垂体学会（The Pituitary Society ）于2006年[Casanueva, F. F. et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin. Endocrinol. 65, 265–273 (2006)]和2011年[Melmed, S. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 273–288 (2011).]联合发表分泌泌乳素腺瘤（prolactin-secreting adenomas）(以下简称泌乳素瘤prolactinomas)的诊断和管理指南。这一更新的共识声明考虑了包括将转录因子纳入垂体腺瘤分类、多巴胺激动剂治疗的长期不良影响、多巴胺激动剂停药后的结果和外科肿瘤切除的进展等显著影响临床实践的新证据。此外，还涵盖了妊娠期的处理，高泌乳素血症对骨折风险的影响，囊性和进袭性泌乳素瘤的处理，以及儿童和跨性别患者（transgender）的泌乳素瘤。除非另有说明，当使用术语“男人”和“女人”时，本文指的是顺性女性”和“顺性男性”(Unless otherwise specified, the text refers to ciswomen and cismen, when the terms men and women are used.)。
方法
垂体学会于2022年1月主办了关于泌乳素瘤诊断和管理的共识虚拟研讨会。讲习班联合主席(S.P.、S.M.、F.F.C.)和垂体学会规划(Pituitary Society Programme)联合主任(M.F.、A.G.)确定了与泌乳素瘤诊断和管理有关的主题，代表13个拥有不同卫生保健系统的国家的36位垂体疾病临床管理专家出席。组织者根据他们在该领域的发表记录和公认地位，根据他们对特定主题的专业知识选择演讲者。演讲者在15分钟内总结了他们指定主题的关键数据，充分参考了在研讨会前大约一个月录制的幻灯片演讲。演讲者和主持人严格审查了2022年1月之前发表的Pubmed索引的英文论文。搜索词包括“泌乳素瘤”、“分泌泌乳素腺瘤”和与讨论主题相关的术语，包括“流行病学”、“发病机制”、“临床症状”、“评估”、“成像”、“并发症”、“多巴胺激动剂”、“手术”和“放射治疗”[ 'prolactinoma’, 'prolactin-secreting adenoma’ and terms associated with topics for discussion, including 'epidemiology’, 'pathogenesis’, 'clinical symptoms’, 'assessment’, 'imaging’, 'complications’, 'dopamine agonists’, 'surgery’ and 'radiation therapy’.]。将讲座记录下来，并编写了一份主要调查结果的摘要，请研讨会与会者事先审查和评论。
在为期两天的会议中，演讲者对他们指定的主题进行了5分钟的重点总结，参与者被分成小组进行扩展讨论，然后向整个小组报告他们的结论和评论。每届会议主席提出推荐，由研讨会与会者多数表决。在有争议或票数接近的情况下，重新拟订推荐并再次提出，以供表决和协商一致。会议结束后，对共识推荐、幻灯片演讲、摘要和讨论点进行了整理，并由主要作者(S.P、m.f.、S.M.)准备了一份草稿。
基于指南证据分级原则，以及垂体学会先前发表的共识声明，根据证据的质量将共识推荐分为弱或强(Box1)。推荐和讨论点分发给所有参与者进行审查，并酌情添加使用原始搜索关键词在文献综述中确定的最新数据(2022年1月至2023年1月)。在最终审定之前，稿件初稿分三轮分发给所有作者。提出了一致的推荐和要点，补充资料中包括了额外的背景讨论和支持性参考资料。
Box1证据分级和推荐
基于指南证据分级原则,以及垂体学会先前发表的共识声明。
证据
·极低质量:由一个或几个小型非对照研究支持的专家意见。
·低质量:有大量小型非对照研究支持。
·中等质量:有一项或几项大型非对照研究或荟萃分析支持。
·高质量:有对照研究或大系列的大型非对照研究支持，并有足够长的随访推荐
推荐
·弱:基于非常低质量或低质量的证据。
·强:基于中等质量或高质量的证据。
背景
流行病学
●泌乳素微腺瘤很少增殖，不太关注腺瘤的持续长期生长(强)[Microprolactinomas rarely proliferate and are of low concern for
persistent long-term adenoma growth (strong).]。
●尤其是男性的泌乳素大腺瘤，与微腺瘤相比，具有不同的临床预后，需要更密切的随访(强)[Macroprolactinomas, especially in men, have a diferent clinical prognosis compared with microadenomas and require closer follow-up (strong).]。
泌乳素瘤是最常见的由泌乳素细胞引起的良性分泌泌乳素腺瘤，占男性和女性垂体腺瘤的50%。在25-44岁年龄段，泌乳素瘤主要影响女性，男女比例为5:1至10:1，而绝经后这一比例趋于平衡。女性的标准化发病率是男性的三倍。女性泌乳素大腺瘤和泌乳素微腺瘤的比例约为1:8，男性为4:1。
泌乳素微腺瘤(最大直径<10mm)是最常见的泌乳素瘤类型，很少生长为泌乳素大腺瘤(直径≥10mm)。泌乳素巨腺瘤(泌乳素大腺瘤>40毫米)是罕见的。在过去的二十年中，研究表明泌乳素瘤的患病率高于先前所预测的。发病率和流行率见补充表1和补充BOX1。
补充表1泌乳素瘤的流行病学。
补充Box1:背景
流行病学
有症状的泌乳素瘤的患病率从每10万人25例到63例不等。发病率估计为每10万人2至8.2例新发病例，其中80-90%发生在女性中。在10%的尸检中发现小的亚临床微腺瘤。在女性中，泌乳素瘤通常在25至40岁之间被诊断出来;几乎所有的(90%)为微腺瘤。在青春期前和绝经后女性则，泌乳素瘤是罕见的。在男性中，泌乳素瘤通常是大腺瘤，通常在40岁以后发现。在第五个十年之后，男女发病率相同。
分子致病机制
虽然激素因素，包括雌激素，促进泌乳素瘤的生长，但肿瘤发生的分子机制是目前研究的主题。
PTTG1 （垂体肿瘤转化蛋白1）(securin安全素)， ErbB（表皮生长因子受体）家族，和肝素结合分泌转化蛋白（heparin-binding secretory transforming protein）启动实验性泌乳素瘤的肿瘤发生。PTTG过表达导致泌乳素瘤基因组不稳定、DNA损伤反应启动和衰老。
一种罕见的功能获得性PRLR Asn492Ile突变与泌乳素瘤Akt信号传导和增殖增加有关。泌乳素瘤也可能非常罕见地与SDHx、PRKAR1A和MAX种系突变相关。
虽然尚未确定编码D2受体(D2R)的DRD2突变，但在对DA耐药的泌乳素瘤中显示了D2R表达降低。神经生长因子(NGF)可促进泌乳素细胞分化和增殖，并可恢复DA耐药泌乳素瘤的敏感性。在DA耐药的泌乳素瘤中，高水平的KBTBD6/7可能促进D2R的降解D2R对DA治疗的反应受损，表现为D2R功能所需的丝蛋白A水平降低，而丝蛋白A（filamin A）恢复了反应。
分子发病机制
·对于有垂体腺瘤家族史的患者和年龄<30岁的大腺瘤患者，可以考虑进行MEN1种系突变筛查(弱)[MEN1 germline mutation screening could be considered in patients with a family history of pituitary adenomas and in patients aged <30 years old with macroadenomas (weak).]。
·不应常规进行体细胞突变筛查(强)[Somatic mutation screening should not be routinely performed (strong).]。
有待进一步阐明泌乳素瘤发病的分子机制。泌乳素瘤大多是散发性单克隆肿瘤，这意味着体细胞遗传事件赋予了生长优势。在一个研究系列的20%的泌乳素瘤中发现剪接因子3亚基B1[ A hotspot somatic mutation in splicing factor 3 subunit B1] (SF3B1R625H)的热点体细胞突变，与没有这种突变的泌乳素瘤相比，该突变与较高的血清泌乳素水平和潜在的更具进袭性的行为有关。泌乳素瘤很少与种系突变相关，当这些突变存在时，发病年龄通常比体细胞突变小。多发性内分泌肿瘤1型患者(有MEN1种系突变)的泌乳素大腺瘤比，没有这些突变的患者更具进袭性，并且具有MEN1突变的泌乳素瘤可能对治疗产生耐药性。相比之下，MEN1突变的泌乳素微腺瘤的进袭性可能比以前认为的要小。由于致病性AIP变异很少被检测到，为了避免不必要的检测和成本，不推荐进行筛查。进一步讨论见补充BOX1。
临床表现
高泌乳素血症和性腺功能减退(Hyperprolactinaemia and hypogonadism)
·影像学上出现鞍区肿块需要对高泌乳素血症进行评估(强)[The presence of a sellar mass on imaging requires evaluation for hyperprolactinaemia (strong).]。
·除了已知的生理原因(例如，孕妇或哺乳期女性)，溢乳应引起对高泌乳素血症的检查(强)。重要的是，没有溢乳并不能排除高泌乳素血症(强)[Galactorrhoea should trigger investigation for hyperprolactinaemia, except for known physiological reasons (for example, pregnant or lactating women) (strong). Importantly, absence of galactorrhoea does not exclude hyperprolactinaemia (strong).]。
·女性性欲减退和/或不孕症、新发月经紊乱或闭经，以及男性勃起功能障碍和/或促性腺功能减退性性腺功能障碍，会引起对高泌乳素血症的检查(强)[Loss of libido and/or infertility, new-onset menstrual irregularities or amenorrhoea in women, as well as erectile dysfunction and/or hypogonadotrophic hypogonadism in men, should trigger investigation for hyperprolactinaemia (strong).]。
·分泌泌乳素腺瘤与肥胖和代谢综合征的可能性增加有关(弱)[ Prolactin-secreting adenomas have been associated with increased likelihood of obesity and the metabolic syndrome (weak).]。
应激、妊娠和哺乳期泌乳素分泌增加会抑制下丘脑kisspeptin神经元功能，从而减少产生促性腺激素释放激素(GnRH)。泌乳素瘤的临床表现在一定程度上反映了泌乳素引起的下丘脑-垂体-性腺轴的抑制，这种抑制通常在泌乳素血清水平正常化后恢复，尽管特别是在患有泌乳素大腺瘤的男性中，性腺功能减退可能持续存在。
高泌乳素血症导致伴或不伴溢乳的女性月经稀发或闭经，男性勃起功能障碍，而在两性中均可观察到性欲减退和不育。虽然据报道，肥胖在泌乳素瘤患者中的发病率是无功能垂体腺瘤患者的四倍，但这种疾病可能继发于相关的性腺功能减退(见补充BOX2作进一步讨论)。
补充BOX2:临床表现
高泌乳素血症和性腺功能减退
由于女性患者通常在月经紊乱或溢乳时寻求早期医疗护理，因此她们在诊断泌乳素瘤时通常较年轻，并且与男性相比，PRL水平较低，腺瘤尺寸较小，微腺瘤百分比较高。泌乳素瘤的增殖潜力在男性中较高;23 -70%的泌乳素巨腺瘤在男性中被观察到，并且它们表现出更强的疾病表现。其他表现包括女性雄激素分泌过多，男性贫血或肌肉减少、骨密度降低、椎体骨折、抑郁、焦虑，也可能发生生活质量下降。
治疗前后其他垂体激素缺乏
多巴胺激动剂治疗的效果
对12名接受卡麦角林治疗的患者进行前瞻性评估，并在治疗前进行评估，结果显示分别有83%、36%和17%的患者存在GH/TSH/ACTH缺乏;治疗3年后，25%的患者恢复了TSH，并伴有腺瘤缩小。缺乏率和恢复率变化很大。一项对57例接受DA治疗的患者的研究发现，在基线时，治疗前ACTH兴奋试验异常的患者占36%(大腺瘤>微腺瘤);其中，67%的患者在接受DA治疗后恢复，这与较低的基线PRL水平有关。
手术效果
因为一些研究系列包括先前接受过DA治疗的患者，应谨慎解释外科研究系列所报告的基线ACTH/TSH缺乏症患病率。在泌乳素巨腺瘤(≥40 mm)患者中，GH/TSH/ACTH缺乏症的患病率分别为26-41%、23-26%和25.6-30.4%。在一项研究中，TSH/ACTH轴术后恢复率分别为35.3%和22.2%。据报道在≤5%的患者中的非泌乳素巨腺瘤的术后新发TSH/ACTH缺乏症并不常见，尽管数据通常由经验丰富的垂体外科医生发表。
放射治疗的效果
在一项大型回顾性队列研究中，在中位随访60个月(范围4-266个月)时，立体定向放射治疗导致新发的GH/TSH/ACTH缺乏的风险分别为6%、15%和11%，但对11项研究的综述显示，5-42%的患者发生垂体功能不全。尚未确定新发前垂体功能减退的危险因素。由于放射照射>20年后可能出现新乏垂体激素缺乏，因此需要长期随访。
基于现有的数据，对患有泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤的男性和绝经前女性进行促性腺功能减退筛查可能是有必要的。
治疗前后其他垂体激素缺乏
●泌乳素大腺瘤和(不太常见的)泌乳素微腺瘤可导致生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)轴缺乏。应评估患者的相关临床特征，检测垂体激素缺乏，并根据标准指南进行适当治疗(强)[Macroprolactinomas and, less frequently, microprolactinomas can cause growth hormone (GH), thyroid-stimulating hormone (TSH) and adrenocorticotrophic hormone (ACTH) axis defciencies. Patients should be evaluated for associated clinical features, tested for pituitary hormone deficiencies and appropriately treated per standard guidelines (strong).]。
·手术切除泌乳素瘤可以解决垂体功能减退，但也可能导致新发缺乏。推荐进行术后复查(强)[Surgical resection of prolactinomas can resolve hypopituitarism but can also cause new-onset defciencies. Postoperative retesting is recommended (strong).]。
泌乳素瘤患者的GH、TSH和/或ACTH缺乏的患病率和临床病程主要来自回顾性研究，与性腺功能减退症相比，这些研究较少得到很好的描述。激素缺乏在泌乳素大腺瘤患者中比在泌乳素微腺瘤患者中更为常见。在一项针对81名男性的研究中，10 - 19mm大小的泌乳素大腺瘤治疗前TSH或ACTH缺乏的患病率分别为6.7%和0%，20 - 39mm大小的泌乳素大腺瘤治疗前TSH或ACTH缺乏的患病率分别为17.9%和6.9%，≥40mm大小的泌乳素巨腺瘤治疗前TSH和ACTH缺乏的患病率分别为26.1%和33.3%。
由于手术和放疗均可诱发垂体功能减退，治疗后评估时间表应个体化(进一步讨论见补充BOX2)。
讨论了所有诊断时大小为6 - 9mm的大腺瘤和微腺瘤患者的GH、TSH和ACTH缺乏筛查;共识是在有效的多巴胺激动剂治疗后重新检测垂体功能，这取决于基线垂体缺乏和肿块的扩大，以及泌乳素和腺瘤的反应。对于接受手术切除的患者，推荐进行GH、TSH和ACTH缺乏筛查，并根据基线腺瘤大小、手术结果和术后症状，推荐在手术后约6-12周重新检测。一些参与者得出结论，在诊断时激素缺乏的患者，以及那些尺寸>6mm的泌乳素瘤患者，都应该在手术后重新检测。
高泌乳素血症的初步评估
高泌乳素血症的病因
·对血清泌乳素水平低于正常上限(ULN)5倍的高泌乳素血症患者，应重复进行泌乳素检测(强)。如果怀疑应激的影响，推荐进行留置针泌乳素采血(强)[Patients with hyperprolactinaemia but serum levels of prolactin less than five times the upper limit of normal (ULN) should undergo repeat prolactin testing (strong). Cannulated prolactin sampling is recommended if an infuence of stress is suspected (strong).]。
·一般情况下，垂体腺瘤大小与血清泌乳素水平相关;出现差异应引起对其他可能原因的考虑(强)[In general, pituitary adenoma size and serum levels of prolactin correlate; discrepancy should trigger consideration of other possible causes (strong).]。
·应严格审查用药情况，以排除药物引起的高泌乳素血症(强)[Medication use should be rigorously reviewed to exclude drug-induced hyperprolactinaemia (strong).]。
·原发性甲状腺功能减退、肾功能不全和肝功能衰竭应被认为是轻度高泌乳素血症的原因(强)[Primary hypothyroidism, renal insufciency and liver failure should be recognized as causes of mild hyperprolactinaemia (strong).]。
·不应忽视妊娠是高泌乳素血症的原因(强)[Pregnancy should not be overlooked as a cause of hyperprolactinaemia (strong).]。
泌乳素的分泌受到下丘脑源性多巴胺的慢性抑制控制(图1)。多巴胺穿过垂体柄，通过D2受体(D2R)抑制泌乳素分泌泌乳素细胞增殖。这些抑制作用与雌激素相反。
图1:神经内分泌对泌乳素分泌的调节。多巴胺从下丘脑穿过垂体门静脉系统到达垂体前叶，在垂体前叶与多巴胺2受体(D2R)结合并阻断泌乳素的分泌。累及垂体柄的鞍上和漏斗部病变，以及D2R上具有拮抗剂活性的药物可导致泌乳素分泌增加。相比之下，来自下丘脑的促甲状腺激素释放激素(TRH)和血管活性肠肽(VIP)刺激垂体分泌泌乳素，雌激素也是如此。泌乳素是由肾脏系统清除的，因此慢性肾功能不全可引起血清泌乳素水平升高。
高泌乳素血症最常见的病理原因是由泌乳素瘤产生超量的泌乳素。然而，鞍旁或鞍内肿块冲击（ impinging on）垂体柄，包括非分泌性垂体腺瘤，可损害多巴胺流动（ compromise dopamine flow）和导致高泌乳素血症(Box2)。因此，血清泌乳素水平升高(高达正常上限[ULN]的6倍),可能反映有下丘脑-垂体病变或局部创伤、手术、放疗、颅骨骨折或颈内动脉瘤。对应垂体腺瘤大小的泌乳素临界值可区分真正的泌乳素瘤和其他垂体病变（ Pituitary adenoma size-adapted cut-offs for prolactin might distinguish true prolactinomas from other pituitary lesions）。
雌激素可诱导高泌乳素血症，但口服避孕药对泌乳素瘤发生的影响尚存争议。在一项病例对照分析中，绝经期激素治疗和雌激素-孕酮联合口服避孕药发生泌乳素瘤的风险略有增加，但在前瞻性队列分析中，口服避孕药的风险未出现(见补充BOX3关于妊娠期泌乳素超量的讨论)。
补充BOX3:初步评估.
高泌乳素血症的原因
在怀孕期间，孕妇的PRL水平高于非妊娠参考范围6周，并且在预期哺乳时水平上升至300 ng/mL，而泌乳素细胞大小和数目·增加导致垂体增大，所有这些可能是由雌激素介导的。PRL分泌脉冲在睡眠开始后很快增强，尤其是在非快速眼动睡眠时。PRLR基因的一种非常罕见的杂合突变(His188Arg)导致PRL部分不敏感，伴有高泌乳素血症、月经稀发，有时还会导致不育。报告有高泌乳素血症和产后无乳女性的种系失活的PRLR变异。
生化评价
Macroprolactinemia（巨泌乳素血症）
聚乙二醇沉淀法（PEG precipitation ）是一种与凝胶色谱相结合的廉价方法。由于巨泌乳素血症和单体PRL水平升高的患者可能被错误分类，因此建议报告单体PRL而不是总PRL的百分比。PEG方法的局限性包括一些PRL检测方法的干扰以及非常高的γ球蛋白水平导致巨泌乳素假阳性结果。
原发性甲状腺功能减退可表现为高泌乳素血症，这是可逆的甲状腺激素替代。颅内低血压可引起高泌乳素血症。应激(例如，由于静脉穿刺)可导致血清泌乳素水平上升两到四倍，并持续1小时。当血清泌乳素水平低于ULN的5倍或怀疑有应激影响时，推荐反复或静脉穿刺泌乳素采血进行检测。生理性泌乳素增加可发生在运动、高蛋白饮食和饮酒之后。因为PCOS本身很少与高泌乳素血症相关，对多囊卵巢综合征(PCOS)患者需要进一步评估血清泌乳素水平升高。
高泌乳素伴淋巴细胞性垂体炎可能反映自身免疫细胞的作用或垂体柄效应。垂体炎应考虑明显特发性高泌乳素血症。肢端肥大症患者的泌乳素与生长激素的协同分泌或促甲状腺素瘤患者的泌乳素与促甲状腺激素的协同分泌是由于多激素腺瘤或垂体柄效应所致。许多药物作为多巴胺拮抗剂或血清素激动剂可引起高泌乳素血症和溢乳(Box2)。
BOX2高泌乳素血症的病因学
生理性
妊娠;刺激乳房或乳头;应急;睡眠;性交;锻炼
病理性
下丘脑-垂体柄损伤
垂体腺瘤;颅咽管瘤;Rathke裂囊肿;鞍上垂体肿块扩展;脑膜瘤;生殖细胞瘤;下丘脑或垂体转移瘤;肉芽肿性疾病;浸润;垂体和/或脑部的照射;低颅内压;外伤(垂体柄切断术、鞍区手术、严重颅脑损伤)
垂体
泌乳素瘤;肢端肥大症;大腺瘤(压迫性);特发性;多激素腺瘤;淋巴细胞垂体炎;鞍旁肿块
非垂体疾病
异位泌乳素分泌;原发性甲状腺功能减退症;慢性肾功能衰竭;肝硬化;假孕;癫痫发作;营养不良;神经性厌食;胸部(神经源性，胸壁创伤，穿孔，手术，带状疱疹)
遗传性
泌乳素受体(PRLR)编码基因失活突变
药物性
多巴胺受体阻滞剂
吩噻嗪类药物；氯丙嗪；奋乃静;丁酰苯(氟哌啶醇);硫杂蒽类;胃复安;吗丁啉;阿立必利。
多巴胺合成抑制剂
α甲基多巴
儿茶酚胺消耗剂
利血平
胆碱能受体激动剂
毒扁豆碱
降压药
拉贝洛尔；利血平；异搏定
H2抗组胺药
西咪替丁;雷尼替丁
雌激素
口服避孕药(有争议，见正文讨论)。
抗惊厥药物
苯妥英
精神安定剂
氯丙嗪;利培酮;丙嗪;异丙嗪;三氟啦嗪;氟奋乃静;丁酰拉嗪;奋乃静;硫乙拉嗪;甲硫哒嗪;氟哌啶醇;匹莫齐特;氨砜噻吨;吗啉吲酮
阿片类药物和阿片类激动剂
海洛因;美沙酮;脱水吗啡;吗啡
三环类抗抑郁药
选择性血清素再摄取抑制剂
生化评价
·对于症状不一致且血清泌乳素水平变化的患者，应怀疑为假阳性或假阴性结果(强)[ In patients with inconsistent symptoms and variable serum levels of prolactin, false-positive or false-negative results should be suspected (strong).]。
·标准泌乳素测定参考范围可能不足以识别轻度高泌乳素血症(弱)[Standard prolactin assay reference ranges might not be sufciently validated to recognize mild hyperprolactinaemia (weak)]。
·应稀释泌乳素水平高于检测上限的血清样本以提供准确值(强)[Serum samples with prolactin levels above the upper detection limit should be diluted to provide an exact value (strong).]。
·应在血清泌乳素水平中度升高(<200 ng/ml)的患者中，至少在临床或影像学表现不一致的患者中，对巨泌乳素血症（Macroprolactinaemia）进行评估(强)。[ Macroprolactinaemia should be evaluated in patients with moderately increased serum levels of prolactin (<200 ng/ml), at least in those with discordant clinical or imaging fndings (strong).]
·症状不一致，且泌乳素的测量值不一致，尽管罕见，但应将生物素暴露或嗜异性或人类抗动物抗体视作实验室结果错误的原因(强)[With inconsistent symptoms and inconsistent measurement values for prolactin, biotin exposure or heterophilic or human anti-animal antibodies, although rare, should be considered as a cause of erroneous laboratory results (strong).]。
·对于具有高泌乳素血症典型特征但血清泌乳素水平正常或轻微升高的巨大腺瘤患者，应在1:100稀释后重新测量样品，以排除高剂量钩状效应(强)[ In patients with giant adenoma and typical features of hyperprolactinaemia but normal or slightly elevated serum levels of prolactin, samples should be re-measured after 1:100 dilution to exclude a high-dose hook efect (strong).]。
对高泌乳素血症的正确生化诊断是进一步调查的先决条件，但可能会受到与泌乳素测量值增加相关的潜在重叠条件的阻碍。在症状和生化结果不一致的患者中，应怀疑存在检测假象（an assay artefact）。检测方法误差、巨泌乳素血症和高剂量钩状效应都是泌乳素测量假阳性或假阴性的可能原因[Assay errors, macroprolactinaemia and high-dose hook effect are all possible reasons for false-positive or false-negative prolactin measurements](图2)。
图2:泌乳素瘤的诊断算法。高泌乳素血症的临床体征和症状，促性腺激素性腺功能减退症的实验室结果或MRI上的鞍区肿块都应触发对泌乳素的评估。如果观察到中度血浓度升高(≤200ng /ml)，应考虑除泌乳素瘤外的其他诊断。与临床发现不一致的模棱两可或可疑的结果应提示进一步的与诊断程序相关的检查。如果泌乳素水平>200 ng/ml，相比其他诊断更可能发生有泌乳素瘤。影像学结果与临床表现不一致，应提示对非泌乳素瘤的垂体柄效应或高剂量钩状效应进行检查。ULN，正常上限。
泌乳素检测。通常通过免疫分析法测量泌乳素，根据WHO 84/500国际标准进行校准，该标准只含有23 kDa单体泌乳素。诊断取决于确定的测定特异性和性别特异性参考间隔。然而，公布的上限低于大多数制造商提出的上限，女性正常值高于男性的，并且可能提供不同的测量单位(即1 μ g/l = 21.2 mIU/l)。兴奋和抑制试验产生的结果不具有特异性，因此基本上已被放弃。
巨泌乳素血症（Macroprolactinaemia）。与“大”泌乳素(40-60 kDa)和“大-大”泌乳素(150 kDa)相比，主要循环形式的泌乳素分子量为23 kDa。在10-25%的高泌乳素血症患者中，血清中可检出大泌乳素和大-大泌乳素。抗泌乳素自身抗体(主要是IgG)与泌乳素结合导致大-大泌乳素，从而导致巨泌乳素血症。由于这些变异干扰泌乳素测定，但在生物学上无活性，大多数大泌乳素血症患者缺乏高泌乳素血症的典型临床症状。聚乙二醇沉淀后的泌乳素恢复通常可以区分大泌乳素血症和真正的高泌乳素血症(见补充BOX3)。
钩状效应（Hook effect）。在两位点免疫放射测定或化学发光测定中，用极高浓度泌乳素孵育使两种抗体饱和并防止夹心形成，从而产生所谓的钩状效应。因此，血清泌乳素水平非常高的患者在检测测量中可能只显示适度升高的水平。钩状效应在目前的检测中很少遇到，但当泌乳素水平仅轻度升高且临床怀疑为泌乳素大腺瘤时应考虑钩状效应。
成像
MRI (磁共振成像)
·对诊断时确诊为高泌乳素血症的患者(如果没有明显的其他非腺瘤性原因导致高泌乳素血症)，为证明垂体腺瘤对药物治疗的反应，以及在手术后3-6个月建立基线状态，应进行MRI检查(强)。药物治疗开始后MRI检查的时机取决于腺瘤大小、接近视交叉程度以及泌乳素对治疗的应答反应[MRI should be performed in patients with confrmed hyperprolactinaemia at diagnosis (if no other non-adenomatous causes for hyperprolactinaemia are evident), to demonstrate pituitary adenoma response to medical treatment, and to establish baseline status 3–6 months after surgery (strong). Timing of MRI after medical therapy initiation depends on adenoma size, proximity to the optic chiasm and prolactin response to therapy.]。
·随访影像频率应根据临床、生化和组织学因素，以及既往影像结果来确定(强)[Follow-up imaging frequency should be based on clinical, biochemical and histological factors, as well as previous imaging results (strong).]。
·有对治疗有抵抗性的泌乳素瘤、包括视力改变、头痛或溢乳;新发垂体功能障碍等新出现的症状、血清泌乳素水平有新的上升证据，应进行连续影像学检查(强)[Serial imaging should be performed for treatment-resistant prolactinoma; new onset of symptoms, including visual changes, headaches or galactorrhoea; new-onset pituitary dysfunction; and evidence of a new increase in serum levels of prolactin (strong).]。
·动态钆基对比增强MRI对泌乳素瘤的初步诊断很重要(强)。对于随访磁共振，应谨慎使用钆剂;在进一步的研究阐明可能的长期保留风险之前，选大环螯合物，而不是线性螯合物（强）[Dynamic gadolinium-based MRI contrast enhancement is important for initial diagnosis of prolactinoma (strong). For follow-up MRIs, gadolinium should be used judiciously; macrocyclic chelates are preferred over linear chelates until further studies clarify possible long-term retention risks (strong).]。
·由于肾源性全身性纤维化的风险，慢性肾脏疾病(CKD)患者应谨慎使用钆剂(强)[Gadolinium should be used with caution in patients with chronic kidney disease (CKD) owing to the risk of nephrogenic systemic fbrosis (strong).]。
·对具有进袭性行为高风险的垂体腺瘤患者需要更为密切的监测(强)[Patients with pituitary adenoma at high risk of aggressive behaviour require closer surveillance (strong).]。
MRI是诊断垂体和鞍旁病变以及治疗或未治疗垂体腺瘤的随访监测的推荐成像方式。然而，重复成像会带来成本负担，并且线性钆基对比剂可能会滞留;因此，确定最佳成像频率以安全评估治疗反应是至关重要的，但证据很少。泌乳素大腺瘤的扩展通常伴有生化和临床变化，血清泌乳素水平通常与垂体腺瘤大小相关，但也有例外。由于未使用多巴胺激动剂治疗的微腺瘤很少会增大，因此MRI(作为监测泌乳素的辅助手段)通常仅在怀疑腺瘤生长或视交叉接近或评估手术可能性时才有必要。
泌乳素瘤在T2加权MRI上表现为典型的轻度高信号。男性可能表现出不均匀的T2强度信号，反映坏死和出血，与均质性腺瘤相比，这可能与血清泌乳素水平升高和多巴胺激动剂反应较差有关。女性T2低信号与多巴胺激动剂耐药性有关。多巴胺激动剂治疗时T2高信号升高，但在出血性或高信号腺瘤中可能不明显。T2回波梯度成像可能对出血的诊断有帮助。
药物治疗后的时间鞍旁。对于泌乳素大腺瘤，应在开始多巴胺激动剂治疗后3 - 6个月再次进行MRI检查，因为在开始卡麦角林治疗后3个月的尺寸减小可以预测进一步的长期疗效和/或生化控制。对于泌乳素微腺瘤，重新扫描取决于临床和生化随访，但可以在1年后重复，或至少在考虑停用多巴胺激动剂时重复。由于经多巴胺激动剂治疗的生化耐药泌乳素瘤可发生腺瘤生长，因此应考虑血清泌乳素水平持续升高或升高的随访影像学检查。如果多巴胺激动剂治疗后未显示皱缩，且初始血清泌乳素水平不能明确指示泌乳素瘤，则应重新考虑由无功能腺瘤引起的垂体柄效应。
对于有治疗应答的泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤，除非血清泌乳素水平持续升高，否则不需要超过1年的连续影像学检查。然而，部分有应答反应性泌乳素大腺瘤或那些靠近视交叉的泌乳素大腺瘤可能需要在头3年每年定期进行影像学检查，此后次数减少。提示垂体卒中的症状需要及时影像学检查。
可能会遇到不一致的结果，显示泌乳素血清水平正常化而没有实质性的肿块缩小，或明显的收缩而泌乳素血清水平完全正常化。虽然泌乳素血清水平通常在头6个月内恢复正常，早期也可出现明显的肿块缩小，但一些泌乳素瘤在接受多巴胺激动剂治疗的数年时间内只能缓慢缩小。
当考虑停用多巴胺激动剂时，MRI上没有残留的腺瘤是一个有利的预后因素，因为没有复发。如果血清泌乳素水平进行性升高，或出现头痛、视力改变或垂体功能障碍，停用多巴胺激动剂后应进行MRI检查。
手术后的时间安排。应在术后3-6个月进行MRI，以建立新的基线。对于多巴胺激动剂耐药、部分切除的腺瘤，可在初始成像间隔6-12个月时进行连续影像学检查。完全切除的腺瘤只有在血清泌乳素水平升高，或出现头痛、视力改变或垂体功能障碍时才应重新成像。如果将手术作为泌乳素微腺瘤的一线治疗，并且术后泌乳素血清水平达到正常，则只有在高泌乳素血症复发时才需要重复成像。
在怀孕期间。妊娠是泌乳素瘤增大的危险因素，尤其是泌乳素大腺瘤，未做过手术的患者风险增加。如果怀孕的泌乳素瘤患者出现严重程度增加或不同特征的头痛，或视力改变，通常表明腺瘤增大，则应进行MRI检查，不使用对比剂。即使患有泌乳素微腺瘤的孕妇也有怀孕期间中风的报道，因此需要对相关症状进行影像学检查。
新型成像策略
·在常规临床实践中，新型成像策略的作用有限(强)[There is a limited role for novel imaging strategies in routine clinical practice (strong).]。
·对多巴胺激动剂治疗的反应可能通过功能成像预测(弱)[Response to dopamine agonist therapy might be predicted by functional imaging (weak).]。
·复合磁共振成像技术的功能成像应用可能改善术前患者泌乳素瘤的定位(弱)[ Functional imaging applied with hybrid MRI techniques might improve preoperative prolactinoma localization in selected patients (weak).]。
在接受手术的患者中，特别是手术治愈的期望很高的泌乳素微腺瘤，或接受立体定向放射外科的患者，准确的腺瘤定位可以降低垂体功能减退的风险。尽管动态和体积MRI序列在识别以前不可见的肿块方面很有用，但分子(功能)成像可以指导有针对性的干预。分子11C -蛋氨酸PET成像有望作为MRI的辅助手段，在MRI不确定的情况下定位新发和残留的泌乳素瘤见补充BOX4作进一步讨论)。
补充BOX4:成像
新型成像策略
使用靶向D2R多巴胺受体的放射配体进行功能成像可以预测未来对药物治疗的反应，而11C -蛋氨酸、18-氟脱氧葡萄糖和18F-DOPA，通过PET/CT与MRI (PET/MRCR)或PET/MR共同配准，可以精确定位微腺瘤并随后成功进行手术。同样，也可以确定耐药泌乳素瘤初次治疗后残留肿瘤的部位，为进一步的决策提供信息。
并发症
性腺功能减退（Hypogonadism）
·高泌乳素血症、泌乳素微腺瘤、性腺功能正常的女性可采取随访观察(弱)[Women with hyperprolactinaemia, microprolactinoma and normal gonadal function can be followed by observation (weak).]。
·除非希望怀孕，对绝经前患有泌乳素微腺瘤的女性的治疗，应包括，在没有其他干预的情况下选择适当的性激素替代(强)[Unless pregnancy is desired, management of premenopausal women with microprolactinoma should include the option of adequate sex hormone replacement without other interventions (strong).]。
·联合口服避孕药可用于接受多巴胺激动剂治疗的高泌乳素血症女性，但其可能会降低多巴胺激动剂治疗的效果，并可能导致持续溢乳(弱)[ Combined oral contraceptives can be used in women with hyperprolactinaemia treated with dopamine agonist therapy, but they might reduce efcacy of dopamine agonist therapy and could contribute to persistence of galactorrhoea (weak).]。
·绝经后患有泌乳素微腺瘤的女性，通常表现为轻度至中度泌乳素升高，可能不需要干预，可以通过每年评估泌乳素来观察(弱)[Postmenopausal women with microprolactinoma, who usually present with mild to moderate prolactin elevation, might not require intervention and can be observed by annual prolactin evaluation (weak).]。
·在接受泌乳素瘤治疗期间，持续6个月以上性腺功能减退的男性应考虑睾酮替代(弱)。而由于腺瘤生长的可能性，需要谨慎对待大的垂体腺瘤(弱)。因为促性腺促性腺轴可能会恢复，并且可能不再需要持续的睾酮替代，应根据血清泌乳素水平每隔6个月重新评估睾酮替代适应证(弱)[Men with ongoing hypogonadism for more than 6 months while being treated for prolactinoma should be considered for testosterone replacement (weak). Caution is needed for large pituitary adenomas due to the potential for adenoma growth (weak). Indication for testosterone replacement should be re-evaluated at 6-month intervals based on serum levels of prolactin, as the gonadotrophic axis could recover and ongoing testosterone replacement might no longer be needed (weak).]。
·持续的促性腺激素性腺功能减退症，希望生育的血清泌乳素水平正常的患者，尽管接受多巴胺激动剂治疗，需要促性腺激素治疗(强)[ Patients with persistent hypogonadotrophic hypogonadism despite dopamine agonist therapy and normal serum levels of prolactin who desire fertility require gonadotrophin treatment (strong).]。
·雌激素和睾酮替代(可能通过芳构化成雌二醇)可以降低多巴胺激动剂的功效。监测这种治疗对血清泌乳素水平的影响是很重要的(弱)[Replacement of oestrogen and testosterone (probably via aromatization to oestradiol) can reduce dopamine agonist efcacy. It is important to monitor efects of such treatment on serum levels of prolactin (weak)]。
大多数参与者同意应在泌乳素血清水平恢复正常后至少6个月进行对性腺功能恢复的评估。大约60%的男性会康复，但女性更为常见。存在完全垂体功能减退症会降低性腺功能减退症恢复的机会，可以证明早期补充激素是合理的。
在性激素替代开始后，血清泌乳素水平可能会升高。对于大腺瘤患者，推荐使用短效睾酮制剂(例如睾酮凝胶testosterone gel)，因为如果出现多巴胺激动剂和睾酮联合使用的不良反应(例如易怒或性欲亢进)，它可以迅速逆转。尽管长期数据有限，并且可能对骨骼健康产生额外的不良影响，可能考虑适应证外的芳香酶抑制剂治疗。克罗米芬已被用于治疗男性性腺功能减退症。
当考虑生育计划时，不应该开始使用睾酮。可以考虑用人绒毛膜促性腺激素和重组促卵泡激素诱导精子发生。然而，在开始促性腺激素治疗之前，应进行精液分析，因为在一个系列中，接受睾酮治疗的垂体功能低下的男性中，近50%的人有足够的精子发生以实现生育(见补充BOX5进行进一步讨论)。
补充BOX5:并发症
性腺机能减退症
无论肿瘤大小，性欲下降、月经功能障碍、溢乳、不孕症、多毛症、勃起功能障碍和过早骨质疏松症都是治疗泌乳素瘤的特殊适应证。经DA治疗的性腺功能低下的绝经前泌乳素瘤女性，如果没有月经恢复或不希望生育，可以接受口服避孕药或其他形式的性激素的替代治疗。随后，需要观察患者的PRL水平是否升高或肿块是否扩大。泌乳素瘤女性在接受雌激素/孕激素替代治疗两年后，腺瘤大小增加的风险没有实质性的记录。然而，在最近一项对目前或过去使用口服避孕药的患者进行的病例对照研究中，垂体腺瘤的风险很小，包括那些有高泌乳素血症记录的患者。尽管没有对照的头对头试验，口服避孕药/性激素替代可用于性腺功能低下的绝经前无妊娠愿望的微腺瘤女性，建议定期评估PRL水平，对于无症状的绝经后微泌乳素瘤女性，考虑到性腺功能减退的生理状态和缺乏生育方面的考虑，不需要使用DA进行药物治疗，而对于大泌乳素瘤应继续使用DA以防止腺瘤扩大。绝经后女性雌激素替代的管理应遵循一般人群的建议和指南。在长期DA治疗达到正常泌乳素血症的男性中，大约75%的患者完全解决了睾酮缺乏其他患者可能需要治疗性腺功能减退。由于缺乏有效的临床试验，男性泌乳素瘤的雄激素治疗计划仍然是经验性的。雄激素治疗后可能出现进袭性、性欲亢进、红细胞压积增加或前列腺增大等副作用，需要适当调整剂量。
骨骼疾病
80%的男性泌乳素瘤患者在腰椎双能x线骨密度测量(DXA)中表现为骨质减少或骨质疏松，而只有少数患者在股骨颈显示骨密度(BMD)低，提示骨小梁可能比皮质骨更早受到影响。22%患有泌乳素瘤的绝经前女性显示DXA 的z评分降低，尤其是腰椎。闭经患者的腰椎骨密度明显低于伴有泌乳素瘤的绝经女性的，而抑制PRL超量的DA治疗通常会导致骨密度增加。在两项横断面研究中，在女性和男性泌乳素瘤患者中放射性椎体骨折(VFs)的患病率都很高。在一项对78名泌乳素瘤女性和156名对照组的研究中，32.6%的泌乳素瘤女性发现影像学上的VFs，而同等年龄的对照组女性为12.8%，绝经后泌乳素瘤女性的VFs患病率高于绝经前患者的和绝经后对照组的。在第二项研究中，32例男性泌乳素瘤患者中有37.5%的人出现了影像学上的VFs;这一比率比64名年龄匹配的对照组的高5倍。骨密度的改善更多地与性腺功能减退的恢复有关，而不是与PRL水平的正常化有关，这证实了这些骨骼变化对性腺激素的依赖性。
骨骼疾病
·骨折风险增加被认为是泌乳素瘤的临床后果（强）[Increased fracture risk is recognized as a clinical consequence of prolactinoma (strong)]。
·临床医生应该通过x线平片对泌乳素瘤和背痛或身高下降的患者进行形态测量学调查（强）[ Clinicians should initiate morphometric investigation by plain radiograph in patients with prolactinoma and back pain or decrease in height (strong).]。
·应根据患者年龄、高泌乳素血症和性腺功能减退的持续时间以及其他危险因素(强)，通过双能x线吸收测量学(DXA)评估骨矿物质密度的变化[ Patients should be evaluated for changes in bone mineral density by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), depending on age, duration of hyperprolactinaemia and hypogonadism, and other
risk factors (strong).]。
对所有怀疑长期(即>6个月)性腺功能减退或有其他骨质疏松危险因素(包括绝经和既往椎体骨折)的泌乳素瘤患者推荐行基线DXA检查。对骨质疏松症，特别是合并骨折的骨质疏松症，应根据一般指南使用抗骨质疏松药物。在这种情况下，间接证据表明，控制高泌乳素血症可能有潜在的作用，但需要具体的研究来评估风险与效益比(见补充BOX5进行进一步讨论)。
治疗
多巴胺激动剂:疗效
·多巴胺激动剂治疗在降低血清泌乳素水平、改善高泌乳素血症的临床后果和减小腺瘤大小方面非常有效(强)[ Dopamine agonist therapy is highly effective at lowering serum levels of prolactin, improving clinical consequences of hyperprolactinaemia and reducing adenoma size (strong).]。
·卡麦角林半衰期长、疗效高、耐受性好(强)，是首选的多巴胺激动剂。不太常用取决于地区批准和可获得性的溴隐亭和诺果宁[ Cabergoline is the preferred dopamine agonist owing to its long half-life, high efcacy and good tolerability (strong). Bromocriptine and quinagolide are less commonly used, depending on regional approval and availability. ]。
·卡麦角林被用作泌乳素瘤患者的主要药物治疗。对于泌乳素微腺瘤和包裹良好的泌乳素大腺瘤(Knosp分级0级和1级)，在开始药物治疗之前，应在多学科背景下与患者讨论手术的治疗可能性和风险(强)[ Cabergoline is used as primary medical therapy in patients with prolactinoma. For microprolactinomas and well-encased macroprolactinomas (Knosp grade 0 and 1), the curative potential and risks of surgery should be discussed with patients in a multidisciplinary setting prior to medical treatment initiation (strong). ]。
·对Knosp分级≥2级泌乳素瘤患者应使用卡麦角林治疗(强)[Patients with prolactinoma of Knosp grade ≥2 should be treated with cabergoline (strong). ]。
·对其他多巴胺激动剂治疗有耐药或不耐受的患者应改用卡麦角林(强)[Patients with resistance or intolerability to other dopamine agonist therapy should be switched to cabergoline (strong).]。
·在患者讨论中应强调长期多巴胺激动剂治疗的必要性和永久治愈的有限机会(强)[The need for long-term dopamine agonist treatment and the limited chances of permanent cure should be highlighted in patient discussions (strong).]。
·对于不希望生育的女性，推荐在开始多巴胺激动剂治疗时采用机械避孕，因为怀孕可能发生在月经重新开始之前(弱)[ In women not desiring fertility, mechanical contraception is advised when starting dopamine agonist therapy as pregnancy can occur prior to menses re-initiation (weak).]。
多巴胺激动剂是泌乳素瘤的有效治疗方法，可使泌乳素血清水平恢复正常，腺瘤肿块缩小，性腺功能恢复(图3)。卡麦角林、溴隐亭和诺果宁可控制大部分症状，但卡麦角林疗效更佳，是推荐的治疗方法(见补充BOX6)。97%的患者视野改善，60%的患者血清泌乳素水平正常化，74%的患者腺瘤体积缩小。常用卡麦角林的剂量范围为每周0.5至3.5mg(FDA批准的最大剂量为每周2mg)，溴隐汀的剂量范围为每天2.5至15mg，诺果宁的剂量范围为每天75至300µg。
图3:泌乳素瘤的治疗算法。a，根据腺瘤大小、临床因素和患者偏好，可采用手术或多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤。在微腺瘤中，也可以根据绝经期和性腺状态(虚线)来考虑患者对观察或HRT的意愿偏好。b、随访应考虑血清泌乳素水平、MRI变化、需要HRT、并发症或不良反应以及多巴胺激动剂停药的可能性。c、复发或缺乏缓解应提示增大多巴胺激动剂剂量或考虑手术;不耐受性可以通过换用不同的多巴胺激动剂或考虑手术来解决。对所有这些患者，推荐在垂体肿瘤卓越中心进行管理。GH，生长激素;HRT，激素替代疗法。
一项关于多巴胺激动剂治疗期间显像和泌乳素水平下降的研究显示，腺瘤大小和血清泌乳素水平的最大下降发生在治疗开始后的6个月内。在随后的6个月里，改善率大幅下降，此后甚至进一步下降。因此，如果泌乳素瘤在治疗的头3-6个月没有表现出良好的反应，它可能对多巴胺激动剂治疗没有充分的反应。正常泌乳素血症和卡麦角林治疗3个月后肿瘤体积缩小>25%预测有长期疗效。6个月后，较低的血清泌乳素水平预示着血清泌乳素水平的长期正常化(泌乳素水平达到ULN, 100%正常化;高达ULN的三倍，61%正常化;超过ULN的三倍，正常率为39%)和MRI肿块缩小与长期腺瘤缩小相关，但结果可能取决于剂量递增方案。长期(>15个月)多巴胺激动剂反应的其他预测因素包括治疗前泌乳素水平低和诊断时为小腺瘤，以及多巴胺激动剂低剂量(卡麦角林，每周<2mg)使泌乳素血清水平正常化。
多巴胺激动剂:不良反应
·在开始治疗前，应告知患者卡麦角林的频繁、轻微的不良反应，包括胃肠道症状、头晕和疲劳(强)[Patients should be advised before starting treatment about frequent, mild adverse effects of cabergoline, including gastrointestinal symptoms, dizziness and fatigue (strong).]。
·不良反应通常随着时间的推移而改善，但在个别患者中可能持续并致残(强)[Adverse efects usually improve with time, but can be ongoing and disabling in individual patients (strong).]。
·尽管接受有效治疗，一些患者的生活质量仍然受损害(强)[Quality of life remains impaired in some patients despite efective treatment (strong).]。
·睡前给药和/或与食物一起服用可能会改善耐受性(弱)[Administration before bedtime and/or with food might improve tolerability (weak).]。
·从低剂量开始并缓慢增加剂量可能会提高耐受性(弱)[Starting with low doses and escalating slowly might improve tolerability (weak).]。
·对卡麦角林持续不耐受的患者，可以尝试其他D2特异性多巴胺激动剂，如诺果宁，有机会改善耐受性(弱)[ In patients with ongoing intolerance to cabergoline, other D2-specifc dopamine agonists, such as quinagolide, could be tried with a chance of improvements in tolerance (weak).]。
·尤其是男性，多巴胺激动剂治疗可引起神经精神方面的不良反应，如强迫性购物、赌博、攻击性、情绪变化和性欲亢进。虽然这些作用很少发生，但如果存在，应停止多巴胺激动剂治疗或调整剂量(强)[Dopamine agonist therapy can cause neuropsychiatric adverse efects, such as compulsive buying, gambling, aggression, changes in mood and hypersexuality, particularly in men. Although these effects are rarely encountered, if present, dopamine agonist therapy should be discontinued or the dose adjusted (strong).]。
·应告知患者长期和/或大剂量卡麦角林治疗可能导致心脏瓣膜改变的罕见副作用(强)。在不同的国家超声心动图筛查的间隔时间有所不同。推荐对考虑长期或大剂量治疗的患者进行基线和随访筛查(弱)[Patients should be informed about the potential for the rare adverse efect of cardiac valve changes with long-term and/or high-dose cabergoline treatment (strong). Intervals for screening echocardiography vary in diferent countries. Baseline and follow-up screening is suggested in patients considered for long-term or high-dose therapy (weak).]。
·在(通过多巴胺激动剂治疗其尺寸大小减小de )侵袭性泌乳素大腺瘤患者中很少发生脑脊液(CSF)鼻漏。如有怀疑，应在鼻液中检测β2-转铁蛋白或β微量蛋白;如果确诊，需要手术修复(强)[ Cerebrospinal fuid (CSF) rhinorrhoea can rarely occur in patients with an invasive macroprolactinoma that is reduced in size with dopamine agonist therapy. If suspected, β2-transferrrin or β-trace protein should be measured in nasal fuid; if confrmed, surgical repair is required (strong).]。
·多巴胺激动剂引起的泌乳素大腺瘤大面积萎缩诱发的卒中可导致视力改变。在这种情况下，手术修复可能是必要的(强)[Dopamine agonist-induced apoplexy due to extensive shrinkage of a macroprolactinoma can lead to visual changes. In such cases, surgical repair is probably warranted (strong).]。
卡麦角林最常见的不良反应是胃部不适、恶心和呕吐，以及轻度头晕。这些症状的强度取决于个体的耐受性，但它们通常是轻微的，很少影响药物的依从性。它们大多出现在治疗开始时，通常可以通过低剂量开始治疗并缓慢升级来减少或消除。如果对口服卡麦角林的不耐受持续存在，患者可以改用其他多巴胺激动剂，如诺果宁(一种更特异性的D2R激动剂);不耐受也可作为重新评估其他治疗方法(包括手术切除)的指征。
先前无精神疾病的患者使用多巴胺激动剂治疗可发生情绪变化或冲动控制障碍。冲动的改变（Mood changes or impulse control disorders）。在男性中更为常见，但男女都有，而且与剂量无关。这些变化可能导致赌博、攻击性、强迫性花钱、抑郁或狂躁（gambling, aggressiveness, compulsive spending of money, depression or mania）。性欲亢进在在既往有泌乳素介导的性腺功能减退的男性中更为常见，这可能是因为在开始多巴胺激动剂治疗后，性腺功能恢复后，睾丸激素迅速反弹。一般来说，当多巴胺激动剂停止使用时，这些作用是可逆的，并且通常随着剂量的减少而改善。用患者健康问卷和Barratt冲动量表筛查情绪变化和冲动控制障碍是有用的。与患者的伴侣和家庭成员讨论这些症状是很重要的，因为患者可能会隐藏冲动赌博等行为，这些行为可能会带来毁灭性的后果。
由于药物诱导的腺瘤肿块缩小引起的脑脊液（CSF）鼻漏应通过手术治疗。通过发现鼻液中β2-转铁蛋白或β微量蛋白水平升高来诊断。如果脑脊液漏流量不大，可考虑减少剂量并观察。然而，90%的脑脊液泄漏患者最终需要手术修复。
多巴胺激动剂:心脏瓣膜病变
·如果预期长期使用大剂量卡麦角林(每周>2.0 mg)，进行基线超声心动图检查是否存在任何瓣膜改变。基线评估可在开始卡麦角林治疗前或治疗的头几个月进行(弱)[If long-term treatment with high-dose (>2.0 mg per week) cabergoline is anticipated, perform baseline echocardiography to detect any pre-existing valve alterations. Baseline evaluation can be performed before starting cabergoline therapy or during the frst few months of treatment (weak).]。
·对每周服用>2.0mg卡麦角林治疗的患者，每2-3年重复一次超声心动图(弱)。大多数研讨会参与者认为每年心脏检查是不必要的(弱)[Repeat echocardiography every 2–3 years in patients treated with >2.0 mg per week of cabergoline (weak). Most workshop participants believed that annual cardiac examination is unnecessary (weak).]。
·患者在≤2.0 mg /周的卡麦角林治疗5-6年后进行超声心动图检查。一些研讨会参与者认为，对于每周服用<1.0 mg且无瓣膜功能障碍临床症状的患者，无需重复检查(弱)[Perform echocardiography after 5–6 years in patients treated with ≤2.0 mg per week of cabergoline. Some workshop participants believed that these repeat examinations are not necessary in patients treated with <1.0 mg per week and who have no clinical signs of valvular dysfunction (weak).]。
·接受卡麦角林治疗的患者发现心脏杂音时提示应进行超声心动图检查(弱)[Detection of a heart murmur in patients treated with cabergoline should prompt echocardiography (weak).]。
关于瓣膜疾病筛查的讨论是基于英国超声心动图学会、英国心脏瓣膜学会和内分泌学会联合制定的指南。重要的是，这些协商共识意见声明与以前发表的推荐有些不同(见补充BOX6)。
多巴胺激动剂:治疗停药
·由于大约五分之一的患者在停用卡麦角林后仍能保持缓解状态，因此应评估患者的有利预测因素，并应定期考虑减少剂量或停药(强)[ As approximately one-ffth of patients can remain in remission after discontinuing cabergoline, patients should be evaluated for favourable predictors, and dose reduction or treatment withdrawal should be considered at regular intervals (strong).]。
·成功停药的有利预测因素包括低维持剂量卡麦角林、治疗持续时间>2年)和显著的腺瘤尺寸缩小(强)[Favourable predictors of successful withdrawal include low maintenance doses of cabergoline, treatment duration >2 years and substantial adenoma size reduction (strong).]。
·成功停用卡麦角林的患者应终身评估血清泌乳素水平(如果症状复发，每年或更频繁)，并被告知可能的复发症状(强)[ Patients successfully withdrawn from cabergoline should have lifelong evaluations of serum levels of prolactin (annually or more frequently if symptoms recur) and be informed about potential symptoms of recurrence (strong).]。
·卡麦角林停药后复发高泌乳素血症的患者通常可以通过多巴胺激动剂再挑战得到成功治疗(强)[ Patients who have recurrence of hyperprolactinaemia after cabergoline withdrawal can usually be successfully treated with dopamine agonist rechallenge (strong).]。
·卡麦角林再挑战后血清泌乳素水平长期正常化的患者可以重新评估接受另一次停药试验(弱)[Patients with long-term normalized serum levels of prolactin after cabergoline rechallenge could be re-evaluated for another withdrawal trial (weak).]。
·随着绝经期或怀孕后，自主泌乳素细胞生长永久消退的机会增加;因此，对这些患者可以进行停药试验(弱)[The chances of permanent resolution of autonomous lactotroph cell growth increase with menopause or after pregnancy; therefore, these patients could undergo a trial of withdrawal (weak).]。
由于长期使用多巴胺激动剂的潜在长期不良影响，以及一些患者长期药物治疗的费用和较差的依从性，对于高泌乳素血症有合理持续缓解机会的患者，可考虑在明确的条件下停药(见补充BOX 6)。
仔细选择患者是至关重要的(见补充表2)。停药后持续缓解的可能性最高的是血清泌乳素水平正常且低剂量卡麦角林(0.25-0.50 mg /周)治疗至少2年后肿瘤大小显著减小的非侵袭性小腺瘤患者75,105。虽然只有三分之一的治疗患者可能达到这些标准5，但在这个亚组中，近55%的微泌乳素瘤患者和43%的巨泌乳素瘤患者在停药后会持续缓解。因此，在这种情况下，在MRI上没有可见肿块的情况下，应鼓励患者停止治疗。另外，多巴胺激动剂可以通过连续减少剂量和增加给药间隔来逐渐减少，直到达到维持正常血清泌乳素水平所需的最小有效剂量。
如果试图停止多巴胺激动剂治疗，应在第一年每3个月检测一次血清泌乳素水平，此后每年检测一次。如果高泌乳素血症再次发生，可重复垂体MRI检查。对于停药后高泌乳素血症复发需要恢复治疗的患者，第二次尝试停卡麦角林可在额外治疗2-3年后成功。
这种方法可能特别适用于血清泌乳素低水平的患者，而在治疗期间垂体MRI上没有明显肿块。在有限的绝经期泌乳素瘤女性中停用多巴胺激动剂的研究显示出良好的结果，其缓解率高于绝经前女性。
补充表2:停止多巴胺激动剂治疗后的缓解率。
手术
·由经验丰富的神经外科医生手术切除泌乳素微腺瘤和界限清楚泌乳素大腺瘤(Knosp 0级和1级)，治愈机会高，成本效益高，可避免长期多巴胺激动剂治疗。因此，在该亚组患者中，应讨论由垂体神经外科专家进行手术，并将多巴胺激动剂治疗作为一线选择(强)[ Surgical resection of microprolactinomas and well-circumscribed macroprolactinomas (Knosp grade 0 and 1) by an experienced neurosurgeon ofers a high chance of cure, is cost-efective and avoids long-term dopamine agonist treatment. Surgery by an expert pituitary neurosurgeon should therefore be discussed alongside dopamine agonist treatment as a frst-line option in this subgroup of patients (strong).]。
·对于手术缓解机会低的(Knosp分级≥2级)患者，药物治疗是首选的一线治疗选项(强)[Medical treatment is the preferred frst-line treatment option in patients with a low chance of surgical remission (Knosp grade ≥2) (strong)]。
·对于因鞍区肿块占位效应或卒中导致的快速进行性视力丧失的患者，可推荐手术治疗而不是药物治疗(弱)[Surgery could be recommended over medical treatment in patients with rapidly progressive vision loss due to a sellar mass efect or apoplexy (weak).]。
·对长期多巴胺激动剂治疗耐药或不耐受的患者可进行手术治疗(弱)[ Surgery could be ofered to patients who have intolerance or resistance to long-term dopamine agonist therapy (weak).]。
·对年轻女性可能倾向于选择手术治疗，以避免在数十年内需要进行多巴胺激动剂治疗(弱)[Young age in women could favour a choice of surgical treatment to avoid the need for dopamine agonist therapy over many decades (weak).]。
·对于希望怀孕的患者，对泌乳素大腺瘤的减瘤手术是多巴胺激动剂治疗的替代方案，因为它降低了未来妊娠期间症状性肿块增大的风险(弱)[ Debulking surgery of a macroprolactinoma is an alternative to dopamine agonist therapy in patients who desire pregnancy, as it reduces the risk of symptomatic mass enlargement during future pregnancy (weak).]。
·对自发性脑脊液鼻漏应行手术修复(强)[ Surgical repair should be performed in case of spontaneous CSF rhinorrhoea (strong).]。
手术适应证。由经验丰富的神经外科医生进行的经蝶窦手术(TSS)可使高达93%的泌乳素微腺瘤患者和75%的特定泌乳素大腺瘤患者达到初始正常泌乳素血症。我们回顾了2005年至2021年间的文献，发现未选择的泌乳素微腺瘤正常泌乳素血症发生率较低，为82%，未选择的大腺瘤正常泌乳素血症发生率较低，为44%(见补充表3)。然而，这些缓解可能是短暂的，在手术使泌乳素血清水平正常化后，观察到高泌乳素血症复发率约为20%。泌乳素微腺瘤患者复发率从10%到未选择的泌乳素大腺瘤患者复发率的25%不等(见补充表3)。在选定的患者中，改善的缓解和低的并发症发生率值得重新评估手术作为泌乳素瘤一线多巴胺激动剂治疗的可行替代方案的作用。
如果手术切除，泌乳素瘤可根据其细胞谱系和WHO垂体肿瘤分类进一步分类，这需要评估特异性垂体激素和转录因子(泌乳素表达腺瘤为垂体特异性阳性转录因子1 (PIT1)和雌激素受体-α)。纯泌乳素细胞腺瘤亚型为稀疏颗粒性或致密颗粒性。它们不同于多激素泌乳素生长激素细胞腺瘤、成熟多激素Pit1谱系腺瘤和混合细胞生长激素-泌乳素细胞腺瘤，也不同于两种前体实体，嗜酸干细胞腺瘤和未成熟Pit1谱系腺瘤，后者可能共同表达其他垂体激素和/或表现出更具进袭性的行为。
在有经验丰富的多学科团队和垂体外科专家的中心，应该与患者讨论手术缓解与长期多巴胺激动剂治疗的可能性，肿块形态学有利于手术成功(如下所述)，同时也要承认患者的偏好。手术治疗泌乳素瘤的经典适应证“对多巴胺激动剂的耐药和不耐受”仍然有效，并且是泌乳素大腺瘤患者的主要手术适应证(见补充BOX6)。
在2021年的一项单中心研究中，42%的患者选择TSS治疗泌乳素微腺瘤，其次是对多巴胺激动剂不耐受(27%)。多巴胺激动剂耐药(20%)和不耐受和耐药合并(12%)。在另一项研究中，显微TSS术后缓解率为71-93%，内镜手术后缓解率为81-100%。围手术期及术后并发症发生率低;也就是说，<2%的患者出现神经外科并发症，死亡率为0%。
术前血清泌乳素水平与泌乳素微腺瘤缓解率呈负相关，因此术前血清泌乳素水平≤200 ng/ml时缓解率为92%，而术前血清泌乳素水平>200 ng/ml时缓解率仅为40%。此外，完全中央包裹的小的泌乳素微腺瘤的缓解率为87%，而海绵窦壁外侧和邻近的小的泌乳素微腺瘤缓解率为45%。术后早期血清泌乳素水平在低正常范围预示长期缓解和低复发率。经经验丰富的神经外科医生切除的泌乳素微腺瘤很少会出现新发垂体前叶和后叶激素缺乏。
毫不奇怪，泌乳素大腺瘤患者的手术缓解率低于泌乳素微腺瘤患者的手术缓解率，并且随着侵袭性、腺瘤大小的增加和术前血清泌乳素水平的显著升高而显著降低。例如，在一项研究中，非侵袭性泌乳素大腺瘤患者的手术缓解率为70.4%，而侵袭性泌乳素大腺瘤患者的手术缓解率为23.5%。此外，另一项针对女性的研究发现，封闭式泌乳素大腺瘤的手术缓解率为95%，而侵袭性大泌乳素瘤的手术缓解率仅为25%。向鞍上伸展患者和泌乳素水平>282 ng/ml (如果Knosp分级<3级，泌乳素水平>346 ng/ml，);男性也是术后缓解的负面预测因素。根据Knosp分类进行分期似乎比只区分泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤更能区分手术成功(见补充表3)。然而，一些研究表明，Knosp 0-1级的泌乳素瘤比Knosp 2-4级的预后更好,其他研究表明，Knosp0-2级泌乳素瘤的缓解率高于Knosp3-4级的缓解率。
补充表3:近期泌乳素瘤手术系列的结果。
通常采用一线多巴胺激动剂治疗侵袭性泌乳素大腺瘤或泌乳素巨腺瘤，而自发性或多巴胺激动剂诱导的脑脊液鼻漏则保留手术治疗，然而，在伴有泌乳素大腺瘤的快速或进行性视力丧失的情况下，或伴有大囊性或出血性成分的情况下，手术可能是首选，以确保立即对视觉通路进行减压。此外，对于对多巴胺激动剂有耐药性的患者，可以考虑进行减体积手术，以改善后续药物治疗的结果。
想要怀孕的女性也可能更喜欢立即手术，因为生殖力通常在腺瘤切除后恢复。对于泌乳素巨腺瘤患者，孕前腺瘤减积可避免妊娠期肿大的症状。如果在怀孕前进行TSS，症状性泌乳素大腺瘤增大的风险从21%降低到4.7%。
术前药物治疗。术前是否使用药物治疗仍有争议。2021年的一项荟萃分析显示，在13项研究中，术前使用多巴胺激动剂的患者中位数为59%，报告术前治疗使用中位数以上的研究的缓解率低于中位数以下的研究(尽管在敏感性分析中差异无统计学意义)。这些发现可能支持在适当的患者中不使用术前药物治疗的一线手术。术前溴隐亭治疗>1个月后，大多数手术患者发现腺瘤纤维化，但卡麦角林治疗效果则不明显。
放射治疗
·对多巴胺激动剂表现出肿块缩小应答反应不佳的、以及有不可切除的手术后残留腺瘤组织或有手术禁忌证的患者，才采用放射治疗(强)[Radiation therapy should be reserved for patients who show poor mass shrinkage in response to dopamine agonists and have either non-resectable residual adenoma tissue after surgery or contraindications for surgery (strong).]。
·立体定向放射治疗技术可改善治疗结果，目前已成为在可获得处的标准治疗(强)[Stereotactic radiotherapy techniques yield improved outcomes and have now become standard of care where available (strong).]。
·应告知患者，达到放射治疗的反应可能需要数年(强)[Patients should be advised that response to radiotherapy can take several years (strong).]。
·应告知患者治疗多年后可能发生的不良反应，并应终身随访，以检测垂体功能减退、视神经病变、颅神经麻痹或第二脑肿瘤(强)[ Patients should be informed about potential adverse efects occurring even many years after treatment and should be followed lifelong to detect hypopituitarism, optic neuropathy, cranial nerve palsy or second brain tumours (strong).]。
放射治疗是泌乳素瘤最常用的治疗方法，主要在内科和外科治疗不成功的情况下使用，通常用于体积增大、进袭性泌乳素瘤或分泌泌乳素的恶性肿瘤的患者。预期结果载于补充BOX6。
补充BOX6:治疗
多巴胺受体激动剂
卡麦角林在90%和71%的泌乳素微腺瘤患者和83%和71%的泌乳素大腺瘤患者中分别使PRL水平正常化并减小腺瘤大小。溴隐亭分别在68%和62%的患者中能使PRL水平正常化并减小腺瘤大小。
副作用
高剂量卡麦角林治疗与帕金森病患者心脏瓣膜病变之间存在关联。2018年的一项荟萃分析显示，卡麦角林治疗泌乳素瘤患者与三尖瓣改变的中度风险相关，尽管这在临床上并不显著。其他报告对用于大多数泌乳素瘤患者的低剂量卡麦角林真实临床风险更令人放心。英国超声心动图学会、英国心脏瓣膜学会和内分泌学会联合发表了关于瓣膜疾病筛查的建议:
·所有患者在开始DA治疗前应进行超声心动图检查;
·接受≤2.0 mg/周卡麦角林治疗的患者应在5年时接受超声心动图监测;
·对接受>2mg /周卡麦角林治疗的患者应每年进行超声心动图检查;
·接受≤2.0 mg/周卡麦角林治疗的患者出现可能提示瓣膜异常的临床体征或症状，如果继续治疗，应每年进行超声心动图检查;和
·只有在分析药物性瓣膜病变或类癌性心脏病方面经验丰富的心脏病专家复查一系列影像学后，才能决定是否停止DA治疗。
治疗停药
一项包括19项研究和743例患者的荟萃分析显示，总体缓解率为21% (95% CI, 14-30%;泌乳素微腺瘤患者(21%)相比泌乳素大腺瘤患者(16%)，治疗至少2年的患者(34%)相比治疗时间较短的患者(16%)的结果稍好。卡麦角林的缓解率(35%)也高于溴隐亭的(20%)。另一项对11项卡麦角林戒断研究的荟萃分析报告了35%的相似缓解率。
手术
短期随访(≤3个月)，与DA治疗相比，泌乳素微腺瘤的手术治疗无显著差异。随访≥12个月时，DA治疗的缓解率(96%)高于手术的(86%)，但手术治疗后不进行DA治疗的患者在最终随访时的缓解率高于DA治疗后停药的患者的(78%对44%)。另外两项荟萃分析也证实了泌乳素微腺瘤的类似结果。一项荟萃分析显示，38%的耐药或DA不耐受泌乳素瘤患者无需进一步治疗即可通过后续手术获得缓解，62%的患者通过多模式治疗获得缓解。手术并发症发生率低:0%死亡率，2%永久性尿崩症，3%脑脊液漏，如果由垂体外科专家操作。值得注意的是，停用DA治疗后的长期缓解率仅为34%，而手术后为67%。在另一项荟萃分析中，88%接受手术治疗的患者和52%接受DA治疗的患者实现了长期缓解。
放射治疗
在一项研究的荟萃分析中，使用伽玛刀放射外科(中位边缘剂量，19-31 Gy)治疗大多数大的和侵袭性泌乳素瘤，在随访13至45个月后，PRL正常化率分别为15%和50%;使用加权随机效应模型计算汇总结果估计，高泌乳素血症缓解率为35% (95% CI, 17-53%;I2 = 91%,P<0.001)。一篇综述总结了11项研究的数据，发现肿瘤控制率为85% - 100%。在使用这种治疗方法时应考虑晚期放射毒性，特别是新发垂体功能减退、视神经病变、颅神经麻痹和第二脑肿瘤，
特殊情况
囊性泌乳素瘤
·囊性泌乳素瘤可能对多巴胺激动剂治疗有反应，特别是在没有迫切需要视交叉减压的患者中，多巴胺激动剂治疗应该被认为是一个可行的选择(强)[Cystic prolactinomas might respond to dopamine agonist therapy, which should be considered a viable option, particularly in patients without urgent need of optic chiasm decompression (strong).]。
·诊断评估应排除伴由于垂体柄受压引起的高泌乳素血症的垂体囊性病变(强)，且其不太可能对多巴胺激动剂治疗有反应(弱)[ The diagnostic evaluation should exclude pituitary cystic lesions with hyperprolactinaemia caused by stalk compression (strong), which are unlikely to respond to dopamine agonist therapy (weak).]。
·如果没有视力障碍，随访间隔6个月的MRI可能是合适的(弱)[ In the absence of visual defcits, an MRI follow-up interval of 6 months is probably appropriate (weak).]。
在所有垂体腺瘤中存在囊性成分并不罕见，应与囊性占主导的泌乳素瘤区分开来，后者通常超过50%的体积充满液体。这种区别也不包括因多巴胺激动剂治疗而发生囊变的泌乳素瘤。囊性泌乳素大腺瘤的血清泌乳素水平(50-150 ng/ml)低于同样大小的实质性泌乳素瘤的，因此可能会给诊断带来挑战。这一特点使得很难区分囊性泌乳素瘤与无功能性囊性病变压迫垂体柄引起的高泌乳素血症。多巴胺激动剂治疗开始后泌乳素下降的速度并不总是有助于区分这两种情况。特别是在不迫切需要视交叉减压的患者中，多巴胺激动剂治疗在囊肿缩小中显示出很高的疗效，因此应该加以考虑。然而，重要的是也要考虑伴高泌乳素血症的多巴胺激动剂治疗不会缩小的其他垂体囊性病变。
男性泌乳素瘤
·对表现为男性乳腺发育、性欲减退、勃起功能障碍、不育症或溢乳的性腺功能减退症男性，应检查是否有高泌乳素血症和分泌泌乳素的腺瘤(强)[Men with hypogonadotrophic hypogonadism presenting with gynaecomastia, loss of libido, erectile dysfunction and infertility or with galactorrhoea should be evaluated for hyperprolactinaemia and a prolactin-secreting adenoma (strong).]。
·男性泌乳素大腺瘤更具进袭性，对多巴胺激动剂治疗的应答反应率低于女性的(强)。通常需要包括多巴胺激动剂治疗、手术和/或放射治疗的多模式治疗，并需要密切随访(强)[Macroprolactinomas in men are more aggressive and show lower response rates to dopamine agonist therapy than in women (strong). Multimodal treatment with dopamine agonist therapy, surgery and/or radiation therapy is frequently required for management, with a need for close follow-up (strong).]。
·在男性中多巴胺激动剂对冲动控制障碍的不良反应比在女性中的更常见，在开始治疗前需要与患者及其伴侣和家人进行有信息的讨论(强)[Dopamine agonist adverse efects of impulse control disorders are more frequently observed in men than in women and an informative discussion with patients and their partners and families is needed before initiating treatment (strong).]。
男性泌乳素瘤可呈大的且有侵袭性，有时是巨大的，可表现为性腺功能减退和肿块占位效应，包括视力损害和垂体功能减退。血清泌乳素水平通常较高，如果不加以治疗，则与低睾酮和骨质疏松症有关。高泌乳素血症的诊断在老年男性中往往被延迟，因为性欲下降和勃起功能障碍是逐渐发展的，这不是特异性的，可能归因于年龄增长或报道不足。男性泌乳素瘤通常比女性的更具进袭性，具有较高的增殖性(通过Ki-67评估)、细胞异型性、血管生成和增殖性特征以及更大的侵袭性。
无论大小或侵袭程度如何，首选多巴胺激动剂治疗。在患有泌乳素大腺瘤的男性中，80-85%的患者血清泌乳素水平恢复正常，90%的患者肿块明显缩小。在多巴胺激动剂治疗后，85-95%的男性泌乳素大腺瘤和有视力损害的患者的视野出现改善。
混合性生长激素（GH） -泌乳素垂体腺瘤
· 对高泌乳素血症合并生长激素分泌超量的垂体腺瘤患者，需要采取不同的治疗方法(强)[Hyperprolactinaemia in patients with pituitary adenoma that occurs in combination with excess GH secretion warrants a diferent therapeutic approach (strong).]。
·对肢端肥大症合并高泌乳素血症患者，考虑到腺瘤大小和随访情况，应将垂体柄效应与腺瘤协同分泌区分开来[In patients with acromegaly and hyperprolactinaemia, stalk efect should be distinguished from adenoma co-production, considering adenoma size and follow-up (strong).]。
·应在组织学上将单纯的生长激素细胞腺瘤与泌乳素生长激素细胞腺瘤（同一细胞协同分泌泌乳素和生长激素)和生长激素细胞-泌乳素细胞腺瘤(存在两种细胞类型)加以区别(强)。因为这些类型的预后不同，正确的诊断很重要(弱)[ Pure somatotroph adenomas should be distinguished histologically from mammosomatotroph adenomas (combined secretion of prolactin and GH from the same single cell) and somatotroph– lactotroph adenomas (presence of both cell types) (strong). A correct diagnosis is important, as prognosis difers between these types (weak).]。
·进袭性泌乳素瘤应评估嗜酸性干细胞腺瘤的标志物和GH的协同分泌(弱)[Aggressive prolactinomas should be evaluated for markers of acidophil stem cell adenomas and co-secretion of GH (weak).]。
·因为肢端肥大症的临床特征随着时间推移可能被掩盖或发生，高泌乳素血症患者应在基线时通过筛查血清胰岛素样生长因子1 (IGF1)水平来评估自主生长激素分泌。显示有自主生长激素分泌将改变治疗策略，应遵循当前的肢端肥大症指南(强)[ Patients with hyperprolactinaemia should be evaluated at baseline for autonomous GH secretion by screening serum levels of insulin-like growth factor 1 (IGF1), as clinical features of acromegaly could be masked or occur over time. Demonstration of autonomous GH secretion will alter treatment strategy, which should follow current guidelines on acromegaly (strong).]。
·如果在随访期间IGF1水平高于正常上限（ULN），并且没有因腺瘤肿块引起的视力改变，则应停止多巴胺激动剂治疗4周，以评估生长激素分泌超量(强)[ If IGF1 levels increase above ULN during follow-up and there are no vision changes due to adenoma mass, dopamine agonist therapy should be stopped for 4 weeks to assess for GH hypersecretion (strong).]。
随着泌乳素生长激素细胞祖细胞分化为泌乳素细胞和生长激素细胞，可能会出现由分泌GH的细胞和分泌泌乳素的细胞组成的混合细胞型腺瘤(见补充BOX7)。
补充BOX7:特殊情况
混合性GH-PRL垂体腺瘤
在肢端肥大症患者中，PRL协同分泌最常见于由生长激素细胞和泌乳素细胞组成的腺瘤。大约8-10%的分泌生长激素腺瘤是由单态性泌乳素生长激素细胞聚集而成（ an aggregation of monomorphous mammosomatotroph cells），生长激素和PRL均由单个细胞分泌。这些泌乳素生长激素细胞瘤往往导致较高程度的高泌乳素血症，可能有较好的长期预后。
嗜酸性干细胞腺瘤患者也可能出现混合性GH-PRL分泌。这些腺瘤可能比纯的泌乳素细胞腺瘤更具进袭性，手术治愈率较低。
在接受DA治疗的泌乳素瘤患者大型回顾性系列中，约4%的患者发生肢端肥大症。
妊娠与生育
手术、DA治疗和促排卵激素治疗使患有泌乳素瘤的妇女怀孕成为可能。然而，谨慎是必要的，因为使用DA治疗可能导致胎儿暴露，并且在妊娠期间停止DA治疗后肿瘤大小可能增加。2.5%的泌乳素微腺瘤患者的腺瘤增大，18%未接受过治疗（treatment-naïve）的泌乳素大腺瘤患者的腺瘤增大，4.7%接受过手术或放疗的患者的腺瘤增大。溴隐亭一直是希望怀孕的妇女的首选药物，主要是因为它的半衰期比卡麦角角林的短，并已在6000多例怀孕中安全使用。然而，卡麦角林目前被大多数专家中心推荐使用，因为据报道，在1000多例妊娠中使用卡麦角林，总的来说，妊娠期间使用卡麦角林的数据并没有显示早产或胎儿畸形的风险增加。然而，在巴西的一项多中心回顾性观察研究中，包括194名女性的233例妊娠，43.6%为微腺瘤，56.4%为大腺瘤，证实妊娠后维持使用卡麦角林治疗的小型亚组患者的流产率更高(38%对7.5%)。
对于泌乳素微腺瘤和鞍内泌乳素大腺瘤，应在确认怀孕后立即停用DA。对于扩展性/侵袭性泌乳素大腺瘤，应个体化维持DA，特别是考虑到肿瘤缩小的需要如果在怀孕期间出现肿瘤肿块效应的症状，应进行平扫MRI检查。无论是在怀孕前还是怀孕期间，当DA治疗不能缓解肿瘤肿块占位效应时，采取手术。通常是允许母乳喂养的。由于在妊娠后腺瘤体积和PRL水平通常会下降，可能会出现高泌乳素血症的缓解，在重新开始治疗前应重新评估PRL水平和腺瘤大小。患有泌乳素瘤、希望怀孕或已经怀孕的妇女最好到垂体肿瘤卓越中心随访。
研讨会参与者讨论了EFEMERIS药物流行病学数据库研究的结果，该研究表明妊娠期间使用DA会增加妊娠流产和早产的风险。需要注意的是，暴露组中的大多数女性(64%)接受了溴隐亭和包括诺果宁、麦角乙脲、罗匹尼罗和吡贝地尔（quinagolide, lisuride, ropinirole, and piribedil,）其他DA治疗，但不包括现在常用的卡麦角林。此外，并非所有的研究对象都在接受泌乳素瘤治疗;缺乏病史和治疗依从性。相反，欧洲内分泌学会临床实践指南的文献综述显示，使用卡麦角林治疗泌乳素瘤的流产、早产和先天性畸形的发生率正常。
儿童和青少年的泌乳素瘤
在儿童和青少年中，泌乳素瘤相对罕见。在10-19岁的个体中，垂体腺瘤的发病率在男性和女性中分别为每100,000例0.5例和3例，其中约50%为泌乳素瘤。女性更容易出现泌乳素微腺瘤和促性腺激素分泌不足的性腺功能减退症;男性大腺瘤的发病率更高，并可能出现更高的神经眼科征象。
潜在精神疾病患者
对于微腺瘤患者，在不引入DA治疗的情况下，连续监测肿块大小可能是合适的，同时考虑使用雌激素或睾酮替代来控制性腺功能减退症状。DA治疗可能导致潜在精神疾病的恶化。在一项对18名精神疾病患者的队列研究中发现，那些患有更严重的精神疾病的患者在复发时既没有服用DA，也没有接受抗精神病药物治疗。
跨性别者
据估计，有0.5%到1%的成年人与出生时的性别不一致，许多跨性别女性和跨性别个体寻求医疗服务来确认性别认同并促进身体女性化（many transgender women and transfeminine individuals seek medical care to affirm gender identity and promote physical feminization）。目前的建议是目标雌二醇水平控制在100-200 pg/mL，睾酮水平控制在<50 ng/dL，这通常是通过对未接受手术的女性进行抗雄激素治疗来实现的。与醋酸环丙孕酮相关的高泌乳素血症是剂量依赖性的，尽管在降低睾酮方面有相似的疗效，但10毫克剂量的增加较小。在使用螺内酯或促性腺激素释放激素治疗的跨性别女性中高泌乳素血症并不常见。在性别确认手术后，如果停止用药，效果通常是可逆的。在一项针对2555名跨性别女性的药物流行病学数据库研究中，在顺性女性人群中，泌乳素瘤的发病率比预期的高4倍，在顺性男性人群中比预期的高20倍以上。然而，参考人群代表了所有接受过治疗的高泌乳素血症患者，并不局限于那些患有泌乳素瘤的患者。此外，当纳入仅限于诊断时具有泌乳素瘤相关症状的跨性别女性时，跨性别女性与一般女性人群之间的发病率在很大程度上具有可比性。
泌乳素巨腺瘤
· 泌乳素巨腺瘤罕见，主要见于男性;由于他们通常对多巴胺激动剂治疗反应良好，对其应该进行药物治疗(强)[ Giant prolactinomas are rare and are predominantly observed in men; as they usually respond well to dopamine agonist therapy, they should be managed medically (strong).]。
·由于有致病率和死亡率增加的风险，手术切除这些泌乳素大腺瘤，应仅限于卒中或脑脊液漏或尽管接受最佳治疗有进行性肿块生长的患者(强)[ Due to increased risk of morbidity and mortality, surgical resection of these large prolactinomas should be restricted to those with apoplexy or CSF leakage or to patients with progressive mass growth despite optimal treatment (strong).]。
泌乳素巨腺瘤的定义为直径>40毫米，有明显的鞍外延伸，血清泌乳素水平非常高(通常》1000 μg/l)，未伴有GH或ACTH分泌。他们的男女比例约为9:1。
诊断通常被推迟，直到神经系统并发症，大量扩展到周围结构，导致颅神经麻痹，脑积水，颞叶癫痫或眼球突出。尽管这些腺瘤具有进袭性，但它们大多是良性的，对卡麦角林反应良好。大多数患者的神经系统症状得到改善，肿块大小明显减小，高达70%的患者血清泌乳素水平恢复正常。而这些病变通常不能被完全切除。
进袭性泌乳素瘤和治疗耐药抵抗性
·进袭性泌乳素瘤的定义为具有异常快速生长速度的侵袭性腺瘤，或尽管已接受多巴胺激动剂最大耐受剂量但仍有与临床相关生长的腺瘤(强)[Aggressive prolactinomas are defined as invasive adenomas with an unusually rapid growth rate or adenomas with clinically relevant growth despite maximal tolerated dopamine agonist doses (strong).]。
·既往经卡麦角林治疗得到良好控制的泌乳素瘤患者的血清泌乳素水平升高可能表明有进袭性腺瘤，极少数的为垂体癌(弱)[Increasing serum levels of prolactin in an individual with prolactinoma previously well controlled by cabergoline could indicate development of an aggressive adenoma and, very rarely, a carcinoma (weak).]。
·会遇到泌乳素瘤患者有(包括神经功能障碍或背部疼痛的)部位特异性症状，以及血清泌乳素水平与垂体肿块明显不一致的患者，应对转移作评估，而有转移将定义为垂体癌(强)[ Rarely encountered patients with prolactinoma and site-specifc symptoms (including neurological defcits or back pain), as well as patients with obvious discordance between serum levels of prolactin and pituitary mass, should be evaluated for metastases, which would defne a carcinoma (strong).]。
· 影像学侵袭性征象加上组织学增殖性标志物可能预测泌乳素瘤的行为(强)[ Imaging signs of invasiveness coupled with histological markers of proliferation likely predict prolactinoma behaviour (strong).]。
·对于进袭性泌乳素瘤患者，尽管用尽了所有治疗方法，但仍有持续腺瘤生长的记录，推荐使用化疗药物替莫唑胺(强)[ In patients with aggressive prolactinomas and documented persistent adenoma growth despite exhausting all treatment modalities, the chemotherapeutic agent temozolomide is recommended (strong).]。
·应在3个月后对替莫唑胺的应答反应进行评估，对有应答反应的患者至少持续治疗6个月(强)，或只要观察到有应答反应就持续治疗(弱)[ Response to temozolomide should be evaluated after 3 months and treatment continued for at least 6 months in responsive patients (strong) or for as long as responses are observed (weak).]。
·使用免疫检查点抑制剂可能是替莫唑胺失效后进袭性泌乳素瘤的可行选择(弱)[The use of immune-checkpoint inhibitors could be a viable option for aggressive prolactinomas after temozolomide failure (weak).]。
定义。
大多数泌乳素瘤患者对多巴胺激动剂反应良好，显示泌乳素血清水平正常化和肿块缩小。然而，遇到不同程度的治疗抵抗，这可能表明特定的潜在病理生理。
共识是将“耐药性”定义为在使用标准多巴胺激动剂剂量(每天7.5-10毫克溴隐亭或每周2.0毫克卡麦角林)治疗至少6个月后，泌乳素血清水平缺乏正常化或缺乏相关的体积缩小(最大直径减少≥30%)。
重要的是，并非对所有耐药患者都需要改变治疗方案;多巴胺激动剂的继续使用是一个很好的选择，例如，在没有肿块占位效应的患者中，由于肿瘤的位置不需要缩小，或者在患有泌乳素大腺瘤的患者中，腺瘤得到控制，但由于持续的高泌乳素血症而持续存在性腺功能低下，并通过性激素替代治疗。
如果泌乳素甚至不能通过增加剂量达到多巴胺激动剂的最大耐受剂量从而得到控制，并且考虑通过手术来减瘤，则推荐使用“难治性（refractory）”泌乳素瘤。此外，应将难治性与“进袭性（aggressive）”区分开来，应保留“进袭性”针对尽管接受了最大耐受剂量的多巴胺激动剂治疗还正在进行腺瘤增殖的患者[refractoriness should be distinguished from 'aggressiveness’, which should be reserved for patients with ongoing adenoma proliferation despite treatment with maximally tolerated doses of dopamine agonists]。
泌乳素瘤可发生远处转移，因此可定义为垂体癌。虽然总体上极为罕见，但泌乳素细胞垂体癌占所有垂体癌的30%，是最常见的类型。
预后。
大多数关于预后标记的研究都集中在多巴胺激动剂耐药性的预测标记上，而没有特别关注进袭性或恶性。男性、年轻和侵袭性与多巴胺激动剂耐药风险增加有关。综合考虑(基于MRI，手术和组织学结果的)侵袭性和(Ki-67指数≥3%，有丝分裂计数超过2 / 10个高倍视野和p53染色阳性)增殖性的临床病理分类可以预测垂体腺瘤的潜在进袭行为。
治疗。
增加至卡麦角林最大耐受剂量是对低剂量无反应的大的残留或生长中的腺瘤的第一步;手术减瘤可改善术后药物控制，也可考虑辅助放疗。当这些疗法失效时，烷基化化疗药物替莫唑胺是目前的最佳选择，大约40%的垂体腺瘤治疗至少部分缓解。较长的替莫唑胺治疗时间(>6个月)，早期使用和与放射治疗联合使用可能改善预后。在分泌泌乳素的垂体癌中，免疫疗法使用检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）诱导反应，包括缩小体积，这表明如果替莫唑胺治疗进袭性泌乳素瘤失效，这些药物可能是一种选择。进袭性泌乳素瘤患者研究的其他选择包括靶向肿瘤药物，如依维莫司、贝伐单抗和拉帕替尼（everolimus, bevacizumab and lapatinib），以及雌激素受体调节剂他莫昔芬和肽受体放射性核素治疗（the oestrogen receptor modulator tamoxifen and peptide receptor radionuclide treatment）。
目前的欧洲内分泌学会临床实践指南详细讨论了管理问题。患者应在多学科垂体肿瘤卓越中心接受随访。
妊娠和生育
·应告知考虑怀孕的泌乳素瘤患者有药物和手术的选项(强)[ Patients with prolactinoma considering pregnancy should be informed about both medical and surgical options (strong).]。
·怀孕前不久所进行的全面检查可提供血清泌乳素水平、视野和腺瘤大小的基线信息(弱)[ A comprehensive examination performed shortly before pregnancy provides baseline information on serum levels of prolactin, visual felds and adenoma size (weak).]。
·怀孕前希望生育并接受垂体手术的患者应被告知垂体功能低下的潜在风险及其对生育的影响(强)[ Patients desiring fertility and undergoing pituitary surgery before pregnancy should be informed of the potential risk of hypopituitarism and its impact on fertility (strong).]。
·怀孕前应使用机械避孕代替激素避孕，以确认治疗效果，并确定月经间隔(弱)[Mechanical contraception should be used instead of hormonal forms of contraception to confirm treatment efficacy before pregnancy and establish the menstrual interval (weak).]。
·为了减少发育中的胎儿对多巴胺激动剂治疗的暴露，应在确认怀孕后立即停用多巴胺激动剂(强)[ To reduce exposure of the developing fetus to dopamine agonist therapy, dopamine agonists should be discontinued as soon as pregnancy is confrmed (strong).]。
·对于泌乳素大腺瘤患者，妊娠期间维持多巴胺激动剂治疗也是一种选择(强)[ In patients with large macroprolactinomas, maintenance of dopamine agonist therapy during pregnancy is also an option (strong). ]。
·虽然溴隐亭由于半衰期较短可能减少胎儿暴露，但由于安全性数据增加，现在大多数中心首选卡麦角林(弱)[ Although bromocriptine might reduce fetal exposure due to its shorter half-life, cabergoline is now preferred by the majority of centres owing to increasing safety data (weak).]。
·对于泌乳素大腺瘤患者，应在受孕前确认腺瘤对多巴胺激动剂治疗的反应(强)。对于没有肿块反应的患者，应在受孕前考虑手术(强)[ In patients with macroprolactinoma, adenoma response to dopamine agonist therapy should be confrmed prior to conception (strong). In those without mass response, surgery should be considered prior to conception (strong).]。
·泌乳素微腺瘤患者的妊娠通常是平稳的，患者应每3个月进行临床随访(强)[Pregnancy in patients with microprolactinomas is usually uneventful, and patients should be followed clinically every 3 months (strong).]。
·妊娠期泌乳素大腺瘤患者有与临床相关腺瘤扩展和卒中的风险。妊娠期应每月检查一次，询问局部肿块占位效应，每3个月进行一次视野评估(强)[Patients with macroprolactinoma have a risk of clinically relevant adenoma expansion and apoplexy during pregnancy. Patients should be seen monthly during pregnancy and questioned about local mass efects, and should undergo visual feld evaluation every 3 months (strong).]。
· 妊娠期对怀疑与临床相关腺瘤生长的患者应行平扫MRI检查(强)[Patients with suspicion of clinically relevant adenoma growth during pregnancy should undergo MRI without gadolinium (strong).]。
·对于有与临床相关腺瘤生长的患者，应考虑重新开始妊娠时停止的多巴胺激动剂治疗(强)[Re-initiation of dopamine agonist therapy that was discontinued at conception should be considered in patients with clinically relevant adenoma growth (strong).]。
·对于再次启动多巴胺激动剂治疗无效的腺瘤增大的患者，如果妊娠足够晚期，应考虑垂体手术或分娩(强)[In patients with an enlarged adenoma that does not respond to re-initiation of dopamine agonist therapy, consideration should be given to pituitary surgery or delivery if the pregnancy is sufciently advanced (strong).]。
· 不应将血清泌乳素水平用于评估妊娠期间腺瘤的生长(强) [Serum levels of prolactin should not be used to assess for adenoma growth during pregnancy (strong)]。
·母乳喂养通常不是禁忌证，可在一段时间内允许，具体取决于是否需要重新引入治疗以对肿块实行控制(强)。[Breastfeeding is usually not contraindicated and could be allowed for a period depending on whether treatment reintroduction is needed for mass control (strong).
大多数研讨会参与者推荐将多巴胺激动剂作为希望怀孕的泌乳素瘤女性的首选治疗方法(图4；见补充Box7);然而，对于非侵袭性泌乳素微腺瘤，由经验丰富的垂体外科医生进行手术治疗也是合理的。如果由经验丰富的垂体外科医生进行手术，泌乳素微腺瘤术后垂体功能减退的风险非常低。相比之下，对于泌乳素大腺瘤患者，大多数推荐只有当腺瘤对多巴胺激动剂无反应和/或靠近视神经结构时才进行手术。在这种情况下，推荐由神经外科专家、产科医生、眼科医生和内分泌学家组成的多学科小组进行治疗。先前做过手术的患者在妊娠期间腺瘤生长的风险很小。
图4:考虑到妊娠和生育的对泌乳素瘤管理。对于希望怀孕的患者，如果有可能治愈，可以考虑由经验丰富的外科医生进行手术(虚线)。在接受多巴胺激动剂治疗的患者中，应使用机械避孕，直到MRI上观察到肿块缩小。在妊娠期间，应密切关注患者肿块增大的迹象;应不加钆对比剂作平扫MRI。不应检测血清泌乳素水平。如果肿块增大，如果之前已停止使用多巴胺激动剂，应重新使用，和、或如果有绝对必要，在孕中期考虑手术。ULN，正常上限。
与常规地将所有希望怀孕的女性从卡麦角林换成溴隐亭相比，大多数研讨会参与者倾向于使用最低有效剂量的卡麦角林。这一策略尤其适用于已经在卡麦角林中得到良好控制的患者，因为有人担心改用溴隐亭可能导致血清泌乳素水平失控，并可能对生育能力产生负面影响。此外，改用溴隐亭后副作用增加的可能性可能影响依从性和剂量调整的需要，从而也对生育能力产生不利影响。在一项回顾性研究中，与妊娠期停用卡麦角林相比，妊娠期继续使用卡麦角林流产率更高，但几乎没有其他数据可用。
反对推荐在怀孕期间测量泌乳素有强的共识。相反，应基于症状对妊娠期与临床相关的垂体肿块扩展作评估，如果出现腺瘤扩展的症状或体征，应进行影像学检查。
]儿童和青少年的泌乳素瘤
·除了成人存在的临床体征和症状(即继发性闭经和溢乳)外，由于促性腺功能减退而导致的青春期延迟应该引起对儿童高泌乳素血症的评估(强)[In addition to the clinical signs and symptoms present in adults (that is, secondary amenorrhoea and galactorrhoea), delayed puberty due to hypogonadotrophic hypogonadism should trigger evaluation for hyperprolactinaemia in children (strong).]。
●由于相比在成人中，在儿童中卒中和进袭性泌乳素瘤行为更为常见，有高度临床怀疑，需要及时检查(强)[As apoplexy and aggressive prolactinoma behaviour are more common in children than in adults, high clinical suspicion warrants prompt investigation (strong).]。
·患有泌乳素大腺瘤的儿童应接受MEN1和AIP种系突变的基因检测(强)[Children with macroprolactinoma should undergo genetic testing for MEN1 and AIP germline mutations (strong).]。
·多巴胺激动剂治疗以低剂量开始(例如，卡麦角林每周0.25毫克)(弱)，由于儿童不良反应的可能性增加，要缓慢增加剂量(强)[ Dopamine agonist therapy is initiated at low doses (for example, 0.25 mg per week of cabergoline) (weak), with slow dose increases due to increased probability of adverse efects in children (strong).]。
·视力受到威胁的患者，如果存在严重的神经系统症状或脑脊液漏，或者如果肿块对多巴胺激动剂治疗有耐药性，应考虑手术治疗(强)[ Surgery should be considered in patients in whom vision is threatened, if severe neurological symptoms or CSF leakage is present, or if the mass is resistant to dopamine agonist therapy (strong). ]。
·可考虑对患有泌乳素微腺瘤的儿童手术，以避免长期药物治疗(弱)[Surgery could be considered in children with microprolactinoma to avoid long-term medical treatment (weak).]。
·放射治疗应仅限于对多巴胺激动剂治疗和手术无反应的进袭性腺瘤患者(弱)[Radiation therapy should be limited to patients with an aggressive adenoma that is unresponsive to dopamine agonist therapy and surgery (weak).]。
儿科患者的泌乳素瘤应引起对种系MEN1和AIP突变的怀疑。具有这些突变的垂体腺瘤可能比没有这些突变的垂体腺瘤具有更强的进袭性行为(见补充BOX7)。
多巴胺激动剂是一线治疗，从低剂量开始，个体化剂量调整，因为儿童对不良反应的潜在易感性增加。视力受到威胁的儿童应考虑手术治疗。
垂体出血导致卒中可能在儿童中比在成人中更常见的泌乳素瘤。对于患有泌乳素瘤并伴有新发头痛、视力丧失或其他突发症状的儿童，应高度怀疑可能发生卒中。在泌乳素微腺瘤中，儿科手术系列显示缓解率约为80%。
有潜在精神障碍的病人（Patients with an underlying psychiatric disorder）
·有潜在精神障碍的泌乳素瘤患者的管理需要内分泌学家、神经外科医生和精神科医生之间的合作(强)[Patients with an underlying psychiatric disorder]。
·对于有潜在精神疾病的患者，开始多巴胺激动剂治疗可能是安全的，但需要谨慎以及精神病咨询(弱)[Initiation of dopamine agonist treatment in patients with an underlying psychiatric illness is probably safe but requires caution and psychiatric consultation (weak).]。
·在服用抗精神病药物)前应测量泌乳素(强）[Prolactin should be measured prior to initiation of an antipsychotic drug (strong).]。
·抗精神病药物介导的高泌乳素血症的血清泌乳素水平超过ULN的十倍，是罕见的，应引起对泌乳素瘤怀疑(强)[ Serum levels of prolactin more than ten times ULN are uncommon in antipsychotic-mediated hyperprolactinaemia and should trigger suspicion for a prolactinoma (strong).]。
·减少剂量或改用如阿立哌唑等不会引起高泌乳素血症的第二代抗精神病药。在大多数患者中将泌乳素瘤与药物性高泌乳素血症区分开来(强)。MRI可排除有垂体柄效应的大病变(弱)[Dose reduction or switching to a second-generation antipsychotic that does not cause hyperprolactinaemia, such as aripiprazole, distinguishes prolactinoma from drug-induced hyperprolactinaemia in most patients (strong). MRI might exclude a large lesion with stalk efect (weak).]。
·使用抗精神病药物治疗的患者，可能会降低多巴胺激动剂的治疗效果，需要更高的剂量(弱)[Dopamine agonist therapy efcacy might be reduced in patients treated with antipsychotics, requiring higher doses (weak).]。
·单独使用不影响泌乳素的抗精神病药物或与联合使用已建立的抗精神病药物可减少多巴胺激动剂剂量(弱)[Prolactin-sparing antipsychotics alone or in combination with established antipsychotic therapy could enable dopamine agonist dose reduction (weak).]。
·对于需要抗精神病药物治疗的患者，可考虑使用其他治疗方法，包括对泌乳素微腺瘤患者进行性激素替代或手术治疗(弱)[Alternative treatment modalities for prolactinomas, including sex hormone replacement in patients with microprolactinoma or surgery, might be considered in patients requiring treatment with antipsychotics (weak).]。
精神疾病患者泌乳素瘤的治疗具有挑战性，需要内分泌学家、神经外科医生和精神科医生之间的合作。在接受抗精神病药物治疗的头3个月内，30-75%的患者会出现由D2R拮抗引起的高泌乳素血症，有报道称其升高至ULN的10倍。
在开始使用抗精神病药物之前测量泌乳素可以避免不必要的调查和对潜在泌乳素瘤的关注。抗精神病药物患者血清泌乳素水平超过ULN的十倍，肿块占位效应症状如头痛或视力障碍，或除性腺轴外垂体激素缺乏，应行MRI检查。减少抗精神病药的剂量或改用不影响泌乳素的抗精神病药，对随后降低血清泌乳素水平是有用的。停用抗精神病药物后，药物性高泌乳素血症在48-96小时内消退。
多巴胺激动剂治疗可能导致潜在精神疾病的恶化，尽管这种影响似乎并不常见，并且存在发表偏倚。多巴胺激动剂治疗可有效治疗接受抗精神病药物治疗的泌乳素瘤患者，尽管大多数患者在接受一线多巴胺激动剂治疗时视野得到改善，但为达到生化控制和减小腺瘤大小所需的多巴胺激动剂剂量高于正常使用剂量(见补充BOX7)。切换到不影响泌乳素的抗精神病药物，如阿立哌唑，可以降低多巴胺激动剂治疗的剂量。甚至停药，尽管这一发现并不总是很明显。在已有的抗精神病药物治疗中加入阿立哌唑用于治疗抗精神病药物介导的高泌乳素血症。如果担心多巴胺激动剂不耐受或疗效差，应考虑垂体手术治疗伴泌乳素瘤的精神疾病患者。
泌乳素瘤和绝经更年期
·有控制良好的泌乳素微腺瘤的女性进入绝经更年期，应接受多巴胺激动剂停药试验(强)[Women with well-controlled microprolactinoma entering meno-pause should undergo a trial of dopamine agonist withdrawal (strong).]。
·对绝经后患有泌乳素大腺瘤的女性，治疗应以控制腺瘤生长为目标(强)[In postmenopausal women with macroprolactinoma, treatment should be targeted to controlling adenoma growth (strong).]。
·绝经后泌乳素微腺瘤女性的血清泌乳素水平正常化不能改善代谢参数、降低乳腺癌风险或改善骨密度(弱)[Normalization of serum levels of prolactin in postmenopausal women with microprolactinoma is not indicated to improve metabolic parameters, decrease breast cancer risk or improve bone density (weak)]。
更年期与泌乳素循环水平的生理下降有关。45%未经治疗的泌乳素微腺瘤女性进入更年期后血清泌乳素水平恢复正常。此外，52-71%的绝经后泌乳素瘤(主要是微腺瘤)患者在停止多巴胺激动剂治疗后血清泌乳素水平保持正常，与停药前血清泌乳素水平无关。新诊断的绝经后泌乳素瘤的患病率不能准确确定，因为泌乳素微腺瘤或小的未引起肿块效应的泌乳素大腺瘤可能在没有内分泌表现的情况下仍未被识别。在三份报告中的37名绝经后诊断为泌乳素瘤的女性中，大多数为泌乳素大腺瘤(73%)或泌乳素巨腺瘤(18.9%)，许多是在头部成像后偶然发现的。大多数患者经多巴胺激动剂治疗后血清泌乳素水平恢复正常，肿块缩小。
目前的证据不支持泌乳素微腺瘤治疗无症状绝经后女性。泌乳素巨腺瘤应按照标准做法治疗。绝经后患泌乳素瘤的女性患乳腺癌的风险没有增加。
跨性别者
·在跨性别女性中，与雌二醇和醋酸环丙孕酮联合治疗通常会导致轻度和无症状的高泌乳素血症(强)[In transgender women, combined treatment with oestradiol and cyproterone acetate usually causes mild and asymptomatic hyperprolactinaemia (strong).]。
·当泌乳素显著增加或有肿块占位效应或溢乳症状时，应考虑诊断为泌乳素瘤(弱)[A diagnosis of prolactinoma should be considered when prolactin increases markedly or with symptoms of mass efect or galactorrhoea (weak). ]。
·没有证据表明接受性别确认激素治疗的跨性别女性的泌乳素瘤发病率增加(弱)[ There is no evidence for increased incidence of prolactinomas in transgender women receiving gender-affirming hormone therapy (weak).]。
在多达20%的跨性别女性中发生与女性化激素治疗相关的高泌乳素血症，通常是轻度和无症状的。在开始使用雌二醇联合醋酸环丙孕酮( oestradiol combined with cyproterone acetate)后，血清泌乳素水平可达正常上限（UL）N的两倍，但大多数患者的泌乳素水平仍在正常范围内。明显的或有症状的泌乳素升高导致溢乳应提示进一步的调查。据报道，在接受女性化激素治疗的跨性别女性中发生过泌乳素瘤(见补充BOX7)。然而，性别确认激素治疗与泌乳素瘤之间没有明确的联系。
高泌乳素血症和肾衰竭
·对CKD(慢性肾病)患者高泌乳素血症的评估应根据症状和性腺功能减退的存在进行个体化(弱)[ Assessment for hyperprolactinaemia in patients with CKD should be individualized depending on symptoms and presence of hypogonadism (weak).]。
·根据临床症状，CKD患者可考虑通过多巴胺激动剂治疗或性激素替代治疗性腺功能减退和潜在的高泌乳素血症(弱)[Treatment of hypogonadism and underlying hyperprolactinaemia by dopamine agonist therapy or sex hormone replacement might be considered in patients with CKD, depending on clinical symptoms (weak).]。
慢性肾病患者血清泌乳素水平升高。在一项研究中，23%的CKD患者血清肌酐水平<6.8 mg/dl时患有高泌乳素血症;在肌酐水平>6.8 mg/dl的患者中，这一比例增加到77%，在血液透析患者中增加到78%。据报道，血清肌酐水平低至2.0 mg/dl的患者泌乳素升高。大多数泌乳素在这些患者是单体的，而不是由于积累的大泌乳素。高泌乳素血症是由循环泌乳素清除延迟以及泌乳素分泌增加引起的。高泌乳素血症不受透析强化的影响，但可通过肾移植逆转。溴隐亭能有效降低CKD和高泌乳素血症患者血清泌乳素水平，提高睾酮水平，恢复性功能。有趣的是，用重组促红细胞生成素治疗血液透析的CKD患者可导致血清泌乳素水平正常化。
结论
在大多数患者中，多巴胺激动剂在使血清泌乳素水平正常化和缩小泌乳素瘤方面非常有效。卡麦角林耐药很少发生。然而，由于长期多巴胺激动剂治疗的副作用，有必要探索药物治疗的替代策略，如手术。在治疗难治性泌乳素瘤患者时，还需要额外的治疗方法来解决临床挑战。有必要促进患者的国际登记，以便进行风险分层和优化治疗策略。标准化治疗反应可以实现跨系列结果的比较，这对于泌乳素瘤等罕见疾病至关重要。
