开颅显微镜下手术和神经内镜经颅底腹侧入路手术的研究均表明肿瘤切除程度与患者的预后密切相关[3-4,6,15-16]。因此，最大限度且安全地切除颅底脊索瘤是外科治疗的目标[17]。颅底脊索瘤作为罕见病，尚无高质量的循证医学证据，然而国内外已有大量回顾性研究。近年来，国内外采用神经内镜治疗颅底脊索瘤的技术和理念均取得了极大的进展。为此，中国医师协会内镜医师分会神经内镜专业委员会、中国医师协会神经外科分会神经内镜专业委员会、中国医师协会神经修复学专业委员会联合制定本共识。
一、发病机制及组织病理学分类
（一）发病机制
（二）组织病理学
颅底脊索瘤多呈灰白色，部分肿瘤内可见散在的黄色出血卒中表现，亦可有残留的碎骨，偶有新生的病理性骨组织。部分肿瘤可呈分叶状表现，即瘤内可见由纤维束膜形成的分隔。肿瘤的质地差异较大，多数呈较软的胶冻状，吸引器可以吸除；也有肿瘤质地坚韧，需要借助剪刀和咬切钳等器械才能切除。肿瘤血供差异较大，多数血供中等，少数血供异常丰富。虽然影像学显示颅底脊索瘤似有边界，但其实质仍为侵袭性肿瘤，常侵犯和破坏邻近骨组织和硬膜[10]。2020版世界卫生组织(WHO)骨与软组织肿瘤分类中将脊索瘤分为3种病理学亚型，即传统型、差分化型及去分化型。差分化型脊索瘤中INI1表达缺失，好发于儿童，预后较差[2]。脊索瘤的病理学诊断除了依赖常规形态学外，还需要Brachyury蛋白等免疫组织化学染色阳性。
二、颅底脊索瘤相关的解剖学及生长特点
颅底脊索瘤属于骨源性肿瘤，侵蚀斜坡骨质是其重要的特点之一。破坏骨质，并沿着骨缝和神经血管间隙走行是颅底脊索瘤延伸生长的重要特点。熟悉其生长特点，进行有序探查和切除肿瘤，可显著提高切除率[14,22]。
三、颅底脊索瘤的临床表现、影像学诊断和术前评估
脊索瘤患者从出现症状到确诊的时间往往较长，中位时间>2年[1]。与脊柱和骶尾部脊索瘤相比，颅底脊索瘤由于生长空间小、脑神经更易受累，较早出现临床症状。颅底脊索瘤从出现症状到确诊的中位时间为6个月[4]，临床症状包括占位效应和相应部位的脑神经受损症状。常见的非特异性临床症状是头痛，部位不确定，部分下斜坡和颅颈交界区肿瘤患者可表现为枕部或颈部疼痛。早期的疼痛可耐受，故易被患者忽略，延误就医。脑神经中除嗅神经较少受累外，其他脑神经受累症状均可发生，常见症状包括眼球外展受限、视力下降、饮水呛咳、听力下降等，肿瘤侵犯垂体时部分患者可出现内分泌功能障碍，部分患者由于肿瘤阻塞鼻后孔导致鼻塞而发现，少数患者为意外发现[4]。
颅底脊索瘤的初步诊断主要依靠影像学表现，MRI是首选诊断方法，多表现为颅底斜坡中线区域占位性病变，T1加权成像(T1WI)多呈等信号或稍低信号，T2加权成像(T2WI)多呈高信号，弥散加权成像(DWI)呈高信号，增强扫描可见轻至中度的不均匀强化[23]。MRI信号强度对于判断肿瘤恶性程度有一定帮助，T2WI信号强度与肿瘤细胞的密度相关，肿瘤细胞越密集、T2WI信号越低，肿瘤恶性程度越高[24-23]。DWI也有助于判断肿瘤的生长速度，通常表观弥散系数值越低，肿瘤生长速度越快[26]。术前MRI显示肿瘤增长速度快的患者术后复发时间会较短[27]。头颅CT也是颅底脊索瘤诊断必不可少的检查方法。颅底脊索瘤多伴有溶骨性改变，CT上多可见斜坡骨质破坏，肿瘤内部可见到点片状碎骨，少数肿瘤可出现病理性钙化。头颅CT血管成像(CTA)或MR血管成像(MRA)检查可明确血管与肿瘤的位置关系，对术中的安全切除至关重要。数字减影血管造影(DSA)是评估脑血管的金标准，在颅底脊索瘤中不作常规检查，若存在肿瘤包绕ICA等情况时，可以考虑行球囊闭塞试验，以评估术中是否可以安全闭塞ICA，必要时可以术前栓塞ICA，或在复合手术室行手术操作，在血管破裂等情况发生时直接行血管内治疗。
四、神经内镜经颅底腹侧入路颅底脊索瘤手术治疗的适应证和禁忌证
五、神经内镜经颅底腹侧入路手术操作的步骤和方法
患者取仰卧位，全身麻醉插管后，头位依据肿瘤位置可适当调整，上、中斜坡脊索瘤患者头部可平躺或稍后仰，下斜坡和颅颈交界区脊索瘤患者头部可稍抬高。
1.上斜坡脊索瘤：采用经鼻-蝶窦入路肿瘤切除。根据术中颅底重建需要，确定是否需要预先制备带血管蒂鼻中隔黏膜瓣。磨除蝶窦前壁，去除蝶窦内的黏膜和骨性分隔，切除突入蝶窦内的肿瘤，磨除鞍底骨质。上斜坡鞍背和后床突切除有3种入路，(1)硬膜外入路：磨除部分蝶骨平台骨质，垂体窝前壁、下壁，以及鞍旁段ICA 表面的骨质。不打开鞍底和海绵窦的硬膜，在硬膜外将垂体向上抬起，显露后床突和鞍背。该入路对垂体功能影响最小，适合鞍背后床突不高、且硬膜与骨质粘连不紧密的肿瘤。(2)硬膜下入路[32]：切开垂体的两层硬膜，切断垂体被囊及内层硬膜间的纤维小梁，然后电凝并切断海绵上间窦，将垂体向鞍上抬起。硬膜下入路是垂体移动度最大的术式，适用于切除位于中线部位，尤其是脚间窝的肿瘤。由于该入路切断了全部来自内层硬膜的血供，并且影响了静脉回流，对垂体功能的影响最大。(3)硬膜间入路：其本质是经海绵窦入路，即通过切开垂体外侧与海绵窦交角处的硬膜外层，硬膜内层保留于垂体表面，硬膜内层构成了海绵窦的内侧壁，从而进入海绵窦内侧壁与ICA之间的间隙，到达后床突。单侧硬膜间入路适用于处理一侧后床突附近的肿瘤及脚间池外侧的部分肿瘤。采用硬膜间入路时，注意分辨垂体下动脉，常需提前电凝切断，避免从ICA上撕脱导致难以控制的出血[10]。有文献报道，双侧垂体下动脉切断后对垂体功能无明显影响[33]，但由于缺乏大样本的证据支持，双侧垂体下动脉切除应谨慎采用。采用双侧硬膜间入路可以将双侧后床突切除，获得较大的脚间池方向的通道。无论采用哪种入路，分块切除鞍背和后床突都是最安全的，整块切除存在损伤ICA或者垂体下动脉的潜在风险。
2.中斜坡脊索瘤：采用经鼻-蝶窦入路肿瘤切除术，肿瘤向侧方延伸较多时可联合经翼突入路或经对侧上颌窦入路。中斜坡是颅底脊索瘤最常受累的部位。肿瘤突入蝶窦内部分可直接切除，中斜坡骨质受累部分应充分磨除至正常骨缘。磨除斜坡旁段ICA表面的骨质，将斜坡旁段ICA向外侧部分移位，可直视下到达岩斜裂和岩尖内侧骨质，有助于切除ICA后方的肿瘤。显露和移位ICA时要具备处理ICA损伤的能力和预案。对于侧方生长明显的肿瘤，若0°内镜下无法直视，采用对侧上颌窦入路并借助角度镜和成角器械，有助于增加视野，提高肿瘤的切除程度。
3.下斜坡-颅颈交界区脊索瘤：采用经鼻下斜坡入路。下斜坡脊索瘤常同时累及下斜坡及颅颈交界区，这两个部位的脊索瘤具有相似的手术治疗策略。神经内镜经鼻入路最下端通常可到达C₁椎体下缘或C₂椎体上缘。制作倒“U”字形鼻咽黏膜瓣，其蒂在口咽方向，将黏膜瓣翻向鼻底可到达下斜坡中线区域。偶有肿瘤侵蚀鼻咽部黏膜，需要将受侵犯的鼻咽黏膜一并切除，无法制备鼻咽黏膜瓣。肿瘤向侧方生长明显时，制作鼻腔外侧黏膜瓣，磨除上颌窦内壁、腭骨垂直板可增加水平方向上的器械活动度，有利于颈静脉结节、枕髁外侧等部位肿瘤切除。咽旁段ICA缺少骨性标志，且存在多种走行变异，术中需要借助神经导航和血管超声多普勒，避免伤及ICA。下斜坡脊索瘤常破坏舌下神经管和颈静脉孔骨质，沿肿瘤通道切除过程中应避免直接损伤神经及热灼损伤等间接损伤。寰枕关节受累时，可磨除受累部分，一般认为磨除枕髁范围不超过枕髁的一半不会影响关节稳定性，必要时可一期或分期行枕颈融合术。
切除颅底脊索瘤应依据肿瘤的生长和侵袭特性，进行有序探查和切除[14,22]。鞍背后床突、鞍旁段ICA背侧、斜坡旁段ICA背侧、岩斜裂至颈静脉孔区域以及枕大孔-颅颈交界区是传统神经内镜颅底腹侧入路的“死角”，是颅底脊索瘤常见的残留部位，可遵循上述方法充分显露肿瘤，在切除肿瘤主体区域后，对易残留部位逐一探查，每个“死角”均应在直视下观察至正常边界。颅底脊索瘤多位于硬膜外，应在彻底切除硬膜表面可疑脊索瘤的前提下，尽可能保持硬膜完整，对减少脑脊液漏和颅内感染等并发症具有显著作用；部分肿瘤侵犯硬膜或侵入硬膜下生长，甚至与神经、血管、脑干等粘连，应在安全措施保障的条件下，最大限度地切除肿瘤，避免产生严重并发症。肿瘤血供差异较大，术中应控制出血量。颅底脊索瘤多为中等血供，若肿瘤巨大，缓慢的长时间渗血仍可能导致出血量大。
若肿瘤位于硬腭水平以下、并向侧颅底生长较多，侵犯至舌下神经管区、颈静脉孔区甚至咽旁间隙等部位，可选择经口翼下颌韧带内侧入路。切开黏膜层、肌层，显露咽旁前间隙的脂肪，将其去除后显露茎突肌群，定位咽旁段ICA，并根据肿瘤侵犯范围，切除相应解剖区域内的肿瘤。该入路相对于经鼻入路的优势在于可较清晰地辨认咽旁段ICA，从而降低损伤咽旁段ICA的风险。由于经口入路肿瘤切除可导致患者术后早期进食困难，可在缝合咽后壁后内镜下放置鼻胃管。
若颅底脊索瘤生长范围广泛，跨越硬腭上、下，无法单独经鼻或经口切除，可采用口鼻联合入路。
六、开颅入路神经内镜下颅底脊索瘤切除术
七、手术并发症和治疗
神经内镜手术治疗颅底脊索瘤主要并发症包括如下。
1.脑脊液漏：神经内镜经颅底腹侧入路手术术后脑脊液漏是最常见的并发症[9]。对于未突破硬膜的肿瘤，术中尽量保留硬膜完整，是最有效的预防脑脊液漏措施。有研究显示，对于术中漏口较大的高流量脑脊液漏，术后行腰大池持续外引流3～5 d可降低术后脑脊液漏的发生率[35]。然而，术后是否必须进行腰大池持续外引流仍存在争议。
2.颅内感染：术前应注意清洁鼻腔，术前半小时预防性应用抗生素，术中注意无菌操作，在开放硬膜、进入硬膜下腔前再次消毒。脑脊液漏是导致颅内感染的重要因素。临床高度怀疑颅内感染者，留取脑脊液送病原学检测后，应立即启动经验性抗感染治疗；明确病原体后，启动目标性抗感染治疗。参见《内镜经鼻颅底外科手术后中枢神经系统感染诊治中国专家共识》[36]。
3.脑神经损伤：与肿瘤的累及范围有关。展神经损伤最为常见。在解剖结构保留的情况下，展神经功能多数患者可在1～3个月恢复。后组脑神经损伤后，应注意避免误吸，必要时进行气管切开和鼻饲营养。熟悉局部解剖结构，并应用神经电生理监测、神经导航等技术是减少脑神经损伤的有效方法。
4.动脉损伤：脊索瘤位于颅底中线区域，常向侧方生长至ICA的背侧，因此术中可能损伤ICA。部分肿瘤与基底动脉等粘连紧密，强行剥离可能造成损伤。大动脉损伤是最危险的并发症，不能安全修补或夹闭的动脉损伤，应迅速压迫止血并尽快进行血管内治疗[37]。
5.脑干损伤：脊索瘤可侵蚀硬膜，甚至嵌入脑干，与脑组织界面不清。剥离肿瘤过程中可能造成损伤，出现相应的脑干症状，如偏瘫等。术中应直视下操作，避免不安全的切除，以保障患者的生命质量。
6.垂体功能低下：少数脊索瘤推挤或包绕垂体，切除肿瘤可能导致垂体功能低下。此外部分垂体血供的影响及向鞍上生长肿瘤的切除也可能导致垂体功能障碍，术后应及时检测垂体相关激素水平。垂体功能低下时，进行激素替代治疗。
7.血肿：神经内镜经颅底腹侧入路脊索瘤切除术后偶可发生术区积血，颅内血肿少见。一旦发生需充分评估是否可能造成功能障碍或危及生命，必要时尽早手术清除血肿。
8.脑积水：术后脑积水多继发于颅内感染，或肿瘤进展导致。一旦发生脑积水，应在控制感染的同时行脑室外引流或持续腰大池外引流，感染治愈后如仍有脑积水，可行分流术。
八、手术效果和长期预后评价
颅底脊索瘤位置深在，常累及颅底重要的神经血管结构，限制了手术全切除，神经内镜技术的进步使得肿瘤切除程度显著提高。术后评估应包括患者的主诉、体检和影像学检查，其中影像学检查包括头颅MRI和CT。术后前5年内至少每6个月复查1次，有症状时应随时复查。此外，对脊索瘤患者术后15年以上的随访显示，仍未观察到肿瘤“稳定期”，因此有必要持续复查15年以上[1,39]。
颅底脊索瘤多为缓慢进展的恶性肿瘤，不同性别间生存期差异不显著。一项Meta分析研究显示，颅底脊索瘤患者5年平均预期总生存率为77.4%(62%～92.5%)，5年无进展生存率为49.4%(81%～15%)[40]。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库中400例脊索瘤患者生存资料显示，中位生存期为6.29年，5、10及20年的生存率分别为67.6%、39.9%和13.1%[19]。虽然通常认为脊索瘤是中、低度恶性，肿瘤进展时多表现为局部复发，但仍有部分患者存在远隔部位转移，常见的转移部位是肺部、骨、皮肤和脑内，肝脏、心脏等转移也偶有发生[2]。欧美国家颅底脊索瘤患者的转移比例约为10%，中国人约为3.2%[4]。由于国内目前尚无标准化随诊流程，转移比例可能被低估。因此，随访期间有必要进行常见转移部位和器官的查体和辅助检查，例如颈部淋巴结查体、超声，全脊髓MRI，肝脏超声，胸部X线片或CT检查。病理科、放疗科、肿瘤科、内分泌科、眼科、疼痛科、精神心理科等多学科团队合作有助于使患者获得更好的肿瘤控制和更高的生命质量，改善总体预后[31,39]。
颅底脊索瘤患者的预后差异较大，除手术切除程度外，预后还与基因异常、病理学特点、放射治疗和药物治疗等有关。寻找治疗和预后相关靶点是脊索瘤研究中最为活跃的领域。如复旦大学附属华山医院的研究显示，p-EMT通路的激活和TGFβI相关蛋白的表达是脊索瘤患者预后的独立危险因素[41]。患者预后与肿瘤的病理学密切相关，Ki-67代表肿瘤细胞增殖活性，Ki-67增殖指数越高，肿瘤生长越活跃，复发时间越短[27,42]。美国匹兹堡大学医学中心颅底外科中心研究认为，Ki-67不是影响脊索瘤患者预后的独立危险因素，提出9p21杂合性缺失和1p36缺失是预后的独立危险因素[43]。
九、颅底脊索瘤的综合治疗策略
放疗是颅底脊索瘤术后重要的辅助治疗手段。回顾性研究显示，放疗可延缓肿瘤复发时间，延长患者的生存期[4,44]。粒子放疗(主要包括质子放疗和重离子放疗)具有博拉格峰效应，在给予病灶大剂量放疗的同时，对周边组织损伤相对较小，是近年来发展起来的重要放疗方式，有研究显示其可提高脊索瘤等肿瘤的控制率[1,44]。然而，近期的一项比较质子放疗与光子放疗的系统综述研究显示，在局部控制、病死率、复发以及放射治疗相关毒性方面，质子放疗具有优势的证据水平依然非常低[45]。此外，立体定向放射外科在脊索瘤，尤其是复发和残留脊索瘤中也有较多的应用[46]。因此，需要更多的研究来比较不同放疗方式的优劣。
参考文献
执笔者简介
白吉伟 主任医师
首都医科大学附属北京天坛医院
医学博士，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师，副教授，硕士研究生导师。美国匹兹堡颅底外科中心（UPMC）访问学者，美国国立癌症研究院（NCI）高级访问学者。从事神经外科疾病的外科治疗和相关基础研究，主要研究方向为脊索瘤和垂体腺瘤的基础和临床治疗。主持国家自然科学基金、北京市自然基金、横向课题各一项。2022年全国内镜神经外科学术大会“青年医师视频病例大赛”一等奖；2022年北京医学会神经外科学术大会青年医师手术“杰出奖”。第一作者及通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Nature Communications和Clinical Cancer Research等知名期刊。参编《王忠诚神经外科学》、《内镜神经外科学（第一、二、三版）》等专著，参译《神经内镜手术学》等专著。
学术任职
中国医师协会神经修复学专业委员会青年委员会委员
中国老年学和老年医学学会转化医学分会委员
北京医学会神外转化医学学组委员
北京慢性病防治与健康教育研究会转化医学与临床创新专业委员会第一届委员会常委
中国老年保健协会肿瘤多学科诊疗分会常委
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