·论著·
裴玉兰1 谢晓慧2 王一战3
(1.中国药学会科技开发中心， 北京 100022；2.北京大学药学院， 北京 100191；3.中国中医科学院眼科医院， 北京 100523)
【摘要】目的 系统评价新型口服抗凝药物达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动的疗效及安全性。方法 计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据资源库、维普期刊资源整合服务平台、超星学术发现系统、PubMed/Medline、Proguest期刊全文数据库(PHMC)、医知网，筛选符合纳入、排除标准的达比加群酯应用于非瓣膜性心房颤动抗凝治疗的随机对照试验(RCT)研究文献，纳入文献7篇(中文4篇，英文3篇)，共计病例19 816例。双人独立判定后，采用Jadad量表进行质量评价，应用RevMan5.3软件对提取的数据资料进行Meta分析。结果 疗效性分析显示，达比加群酯能显著降低非瓣膜性心房颤动患者脑卒中发病率[OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<>OR=0.84，95%CI(0.74～0.95)，Z=2.68，P<>OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<>OR=0.37，95%CI(0.27～0.51)，Z=6.12，P<0.05]、全因死亡>OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05] 的风险上，均有明显优势。结论="">
【关键词】达比加群酯；华法林；非瓣膜性心房颤动；房颤；Meta分析
非瓣膜性心房颤动是临床上最常见的心率失常[1]，患者往往基础疾病较多，病情复杂，且并发脑卒中的风险是正常人的5倍[2]，严重的威胁人类健康，给社会、经济、财产造成巨大损失。因此，抗凝治疗成为血栓栓塞高危患者的重点及基础治疗方案。基于充分的循证医学证据及60余年的用药经验，华法林成为临床上抗凝治疗的首选药物。但华法林的应用需要监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，其代谢易受到饮食或药物等影响，出血风险相对较高。而新型口服抗凝药物达比加群酯的问世，给非瓣膜性心房颤动优化抗凝治疗带来了曙光。近几年的研究表明，达比加群酯具有良好的疗效及安全性，有望成为非瓣膜性心房颤动抗凝治疗的首选[3-5]。由于其临床疗效尚缺乏客观评价及循证医学的支持，本文拟纳入研究达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动疗效及安全性的随机对照试验(RCT)文献，并进行Meta分析，以期对非瓣膜性心房颤动抗凝策略提供临床参考。
1.1 检索策略 检索已公开发表的达比加群酯治疗非瓣膜性房颤的单中心或多中心的随机对照试验研究文献。中文检索：中国知网数据库(CNKI)、万方数据资源库、维普期刊资源整合服务平台、超星学术发现系统；外文检索：PubMed/Medline、Proguest期刊全文数据库(PHMC)、医知网；发表时间不限定。
1.2 纳入标准[6] 研究类型：具有前瞻性的随机对照临床试验，分为治疗组和对照组。研究对象：纳入高血栓事件风险的心房颤动患者，被确诊的非瓣膜性心房颤动患者 (诊断依据2006年ACC/AHA房颤指南的标准[7])，且至少符合下列一个条件：①既往有脑卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞的病史。②有症状的心力衰竭或左心室功能不全(射血分数<>
1.3 排除标准[6] ①心脏瓣膜病史(即人工瓣膜或有血流动力学意义的瓣膜病。②入选前6个月之内发生严重的致残性卒中，或者前14天内发生的任何卒中，或冠脉支架植入术。③任何抗凝治疗的禁忌症或可能增加出血风险的证据。④入选前6个月的主要出血事件。⑤严重的肾功能损害(肌酐清除率<30>
1.4 文献质量控制 采用改良的Jadad量表进行文献质量评价。评价计分方法为随机方法：恰当(2分)，不清楚(1分)，不恰当(0分)；随机化隐藏：恰当(2分)，不清楚(1分)不恰当(0分)，未使用(0分)；盲法：恰当(2分)，不清楚(1分)，不恰当(0分)；失访与退出：描述(1分)，未描述(0分)。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。
1.5 文献筛选与数据提取 计算机检索文献，采用审阅文章题目、摘要，及全文阅读相结合的方式，依据纳入、排除标准进行筛选。所有文献筛选过程均有两人独立判定，并对从选定的文献中提取的数据进行交叉核对。所提取的主要内容：①一般资料：题目，作者，文献来源，发表日期。②研究特征：研究对象的人口学情况与基线水平、两组干预措施、随访时间。③结局指标：脑卒中，主要出血事件、轻微出血事件、颅内出血事件或全因死亡率。
1.6 统计方法 采用Revman 5.3软件进行统计分析，并绘制漏斗图进行发表性偏倚检测。计数资料采用比值比(OR)或相对危险度(RR)及其95%CI作为效应分析统计量。数据处理后进行异质性检验：各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<>P≤0.1，I2≥50%)，首先分析异质性来源，对排除临床异质性的各研究结果采用随机效应模型进行Meta分析，否则仅进行描述性分析。
2.1 文献检索结果 初步检出相关文献共1653篇(中文744篇，外文909篇)，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT研究(中文4篇，英文3篇)[6,8-13]，其中有两个多中心研究，共纳入非瓣膜性心房颤动患者19 816 例。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程图
Figure 1 Literature search and selection process
2.2 文献的质量评价 按照Jadad量表的评价标准，3篇[6,10-11]属高质量研究文献，其余4篇[8-9,12-13]文献质量较低，见表1。
2.3 纳入研究的基本特征 纳入的研究文献报道了入组人群的年龄、性别、相关病史等信息，且各组基线水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2和表3。
表1 纳入文献的质量评价
Table 1 The quality evaluation of the included studies
文献 随机序列产生 随机化隐藏盲法 失访或退出计分刘敏[8]不清楚不清楚不清楚不清楚3左晋等[9]恰当(数字表法)不清楚非盲法不清楚3邵丽娜[10]不清楚不清楚恰当有5Michael等[11]恰当(分层)不清楚双盲,恰当有6Stuart等[6]恰当(中央随机分配交互式语言系统)清楚双盲,恰当有7Ho等[12]不清楚不清楚不清楚不清楚3吕岩红等[13]不清楚不清楚不清楚不清楚3
表2 纳入文献的一般情况
Table 2 The basic characteristics of the included studies
文献纳入例数(T/C)年龄(T/C)男(T/C)干预措施(T/C)INR控制范围随访(月)结局指标刘敏[8]23/3170.00+7.40/68.00+9.7013/17达比加群酯/华法林2.0～3.06①②③④⑤左晋等[9]90/9065.87+4.88/63.63+5.6150/49达比加群酯/华法林2.0～3.03①②③④邵丽娜[10]34/17NANA达比加群酯/华法林2.0～3.012-32①②③④⑤Michael等[11]432/7070.00+8.50/69.00+8.30352/59达比加群酯/华法林2.0～3.012①②③Stuart等[6]12091/602271.50+8.70/71.60+8.607705/3809达比加群酯/华法林2.0～3.024①②③④⑤Ho等[12]393/35774.50+9.50/74.80+8.80180/179达比加群酯/华法林2.0～3.036①②④⑤吕岩红等[13]83/8365.75+6.53/64.22+6.6250/53达比加群酯/华法林2.0～3.06①②③④
注：T/C：治疗组/对照组；INR：国际标准化比值；NA：未描述；结局指标：脑卒中；主要出血事件；轻微出血事件；颅内出血；全因死亡率
表3 纳入非瓣膜性房颤患者相关并发症等危险因素
Table 3 The risk factors of patients in the included studies
文献HBP(T/C)DM(T/C)CHD(T/C)吸烟(T/C)CHF(T/C)TIA或中风(T/C)刘敏[8]10/152/55/710/13NANA左晋等[9]NANANANANANA邵丽娜[10]NANANANANANAMichael等[11]307/49111/15264/42312/53123/2474/13Stuart等[6]9533/47502811/14102037/968NA3871/19222428/1195Ho等[12]294/240123/7426/9677/10999/82135/137吕岩红等[13]NANANANANANA
注：HBP：高血压；DM：糖尿病；CHD：冠状动脉硬化性心脏病；CHF：心力衰竭；TIA：短暂性脑缺血发作；NA：未描述。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 疗效指标分析 7篇研究文献[6,8-13]纳入此项指标的Meta分析。结果显示，达比加群酯对比华法林预防非瓣膜性心房颤动患者脑卒中，各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.99)；故采用固定效应模型分析，治疗组(达比加群)脑卒中发生率低于对照组(华法林)，差异有统计学意义[OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<>
图2 达比加群酯组与华法林组脑卒中发生率对比森林图
Figure 2 Comparison of stroke incidence between dabigatran etexilate and warfarin
2.4.2 安全性指标的Meta分析
2.4.2.1 主要出血事件的比较 7篇研究文献[6,8-13]均纳入该指标的Meta分析，共计非瓣膜性心房颤动患者19 816例，各组间存在明显统计学异质性(I2=65%，P=0.03)；经分析后采用随机效应模型对两组主要出血事件发生率进行分析，治疗组的发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.84，95%CI(0.74～0.95), Z=2.68，P<>
图3 达比加群酯组与华法林组主要出血事件发生率对比森林图
Figure 3 Comparison of incidence of major bleeding events between dabigatran etexilate and warfarin
2.4.2.2 轻微出血事件的比较 纳入6篇[6,8-11,13]以轻微出血事件作为结局指标的文献进行分析，共计18 940例非瓣膜性心房颤动患者，采用固定效应模型(I2=0%，P=0.46)，结果显示，达比加群酯在轻微出血事件发生率上与华法林组差异具有统计学意义[OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<>
2.4.2.3 颅内出血事件的比较 6篇文献[6,8-10,12-13]，共19 314病例纳入达比加群酯组对比华法林组在非瓣膜性心房颤动患者颅内出血事件发生率的分析，各组间具有统计学同质性(I2=0%，P=0.36)，采用固定效应模型，两组差异具有统计学意义[OR=0.37，95%CI(0.27～0.51), Z=6.12，P<>
2.4.2.4 全因死亡率的比较 本研究Meta分析共纳入4篇文献[6,8,10-12]的18 968例非瓣膜性心房颤动患者，各组间不存在明显统计学异质性(I2=36%，P=0.20)，经固定效应模型分析后显示，达比加群酯组全因死亡率低于华法林组，差异有统计学意义[OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<>
2.4.3 偏倚性分析 两组在脑卒中、主要出血事件、轻微出血事件、颅内出血、全因死亡发生率进行漏斗图分析。结果显示本研究纳入的文献可能存在发表偏倚，这可能与阴性结果文章较难发表，及与本次纳入文献数量较少有关。
图4 达比加群酯组与华法林组全因死亡率对比森林图
Figure 4 Comparison of all-cause mortality between dabigatran etexilate and warfarin
流行病学研究显示，我国心房颤动总患病率为0.77%，其中非瓣膜性心房颤动占所有心房颤动病人的65.2%，并且随着年龄的增大，呈急剧上升的趋势[14]。房颤发作时，心房收缩不良，血液瘀滞，易形成血栓，栓子脱落后最易随血液循环至脑部而造成脑血管栓塞。我国非瓣膜性心房颤动患者脑卒中发病率为12.1%，远高于非心房颤动人群(2.3%)[2]。华法林的应用使非瓣膜性心房颤动患者脑卒中的发病率降低了近70%[15]，对非瓣膜性心房颤动的治疗有重大价值。然而，华法林治疗窗较窄(INR 2.0～3.0)；研究发现，治疗窗内时间(TTR)比例非常低，这种INR的不达标与波动性使华法林临床疗效大打折扣[16]，且出血风险显著增高。
新型口服抗凝药达比加群酯的诞生给这种困境带来了改观。达比加群酯属非肽类凝血酶抑制剂，能可逆的抑制凝血酶上的活性部位，从而阻断了凝血瀑布网络，发挥抗栓效果[17]，因此不需要监测INR。达比加群酯胃肠内吸收迅速，平均1.5 h达到血浆峰值浓度，生物利用度为6%，半衰期12～14 h，多次给药3d后血药浓度达到稳态[18]。达比加群酯主要以原型经肾脏排泄，不会受到经P450酶代谢的药物影响[19]，相对比较安全。来自RE-LY研究的结果显示，达比加群酯低剂量组(110 mg bid)疗效指标不劣于华法林，且致死性出血风险明显降低；而达比加群酯高剂量组(150 mg bid)预防脑卒中优于华法林，且主要出血事件发生率与华法林相当[3]。
本研究结果与已有的单个研究的结论相似，但更为积极。与华法林相比，达比加群酯能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发病风险降低21%；安全性指标上，达比加群酯能使主要出血事件的发病风险降低16%、轻微出血事件的风险降低19%、颅内出血的风险降低63%、全因死亡的风险降低12%。达比加群酯在主要疗效及安全性指标上，均显著优于华法林。此外，本研究显示非瓣膜性心房颤动患者合并基础病的比例及种类均较高，临床往往存在多种合并用药，导致影响疗效及安全性因素较多，提示未来进一步的临床研究应着重达比加群酯应用于不同特质人群疗效评价与影响因素探索，以及更深入的合并用药宜忌的临床药理学研究。
对于非瓣膜性心房颤动患者，达比加群酯能显著降低脑卒中、出血事件等风险，临床疗效显著，且具有良好的安全性。因此，如果条件允许，达比加群酯可作为非瓣膜性心房颤动抗凝治疗的优先选择。但本次研究纳入文献研究质量存在一定程度的差异，证据强度有限，本结论需要更高质量的循证研究进一步支持。
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PEI Yulan1, XIE Xiaohui2, WANG Yizhan3
(1. Development Center of Science and Technology of Chinese Pharmaceutical Association, Beijing 100191, China;2.Pharmaceutical Sciences School of Peking University, Beijing 100083, China;3.Eye Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100040, China)
【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of dabigatran etexilate in anticoagulation therapy for nonvalvular atrial fibrillation. Methods A systematic search on randomized controlled trial data in CNKI, Wangfang Databases, Weipu journal resources databases, super star academic discovery system, PubMed/Medline, PHMC and medical knowledge network, was performed. Two reviewers extracted data independently, and used Reviewer Manager Software(RevMan5.3)for statistical analysis. Results 7 studies (4 Chinese,3 English papers)with 19816 patients were included in the systematic review．Clinical efficacy analysis showed that dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation [OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]; safety="" analysis="" showed="" that,="" compared="" with="" warfarin,="" dabigatran="" etexilate="" can="" significantly="" reduce="" the="" incidence="" of="" major="" bleeding="" events="">OR=0.84，95%CI(0.74～0.95)，Z=2.68，P<0.05], minor="" bleeding="" events="">OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05], intracranial="" hemorrhage="">OR=0.37，95%CI(0.27～0.51)，Z=6.12，P<0.05], all-cause="" mortality="">OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05]. conclusion="" based="" on="" the="" current="" evidence,="" dabigatran="" etexilate="" can="" significantly="" reduce="" the="" incidence="" of="" stroke="" and="" bleeding="" events="" in="" the="" patients="" with="" nonvalvular="" atrial="" fibrillation,="" showing="" better="" efficacy="" and="" safety="" than="" warfarin.="" because="" of="" low-quality="" literatures,="" the="" strength="" of="" the="" evidence="" is="" limited.="" higher="" quality="" evidence-based="" studies="" are="">
【Key words】Dabigatran etexilate; Warfarin; Nonvalvular atrial fibrillation; Atrial fibrillation; Meta-analysis
基金项目：“十二五”国家科技重大专项资助项目(2012ZX10004301-001)
通讯作者：王一战，E-mail：wangyizhancn@126.com
【中图分类号】R 541.7+5
【文献标志码】A
doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.018
(收稿日期：2016-05-05； 编辑： 张文秀)
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