杨云1 赵景杰2 赵万红1 王芳侠1 白菊1 刘田1 刘婧1
(西安交通大学第二附属医院,1.血液科;2.输血科， 陕西 西安 710004)
【摘要】目的 探讨低剂量地塞米松联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)的临床疗效。方法 选择临床治疗的MM患者56例，其中初发及难治MM患者36例、平台期患者20例(低剂量组)，采用低剂量地塞米松联合沙利度胺治疗。另选匹配的非随机、历史对照患者23例(标准剂量组)采用标准剂量的地塞米松联合沙利度胺方案治疗。结果 低剂量组36例初发及难治性患者中21例患者获得不同程度的缓解，总有效率为58.33%，其中完全缓解(CR) 2例(5.56%), 很好的部分缓解(VGPR) 1例(2.78%)，部分缓解(PR) 18例(50.00%)，1年无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为53.70%和43.50%。标准剂量组的23例患者中CR 2例(8.70%), VGPR 3例(13.04%)，PR 9例(39.13%)，总有效率为60.87%，两组疗效相当，差异无统计学意义(P>0.05)。 低剂量组肺部感染等副作用明显低于标准剂量组，差异有统计学意义((P<>
【关键词】多发性骨髓瘤; 沙利度胺; 地塞米松; 疗效
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是以浆细胞的恶性增殖为特征的造血系统恶性肿瘤。采用高缓解率的诱导治疗、联合新药的巩固化疗及自体造血干细胞移植(ASCT)可明显改善多发性骨髓瘤患者的预后，但由于与治疗相关死亡率较高或由于经济问题和自身条件等因素仍使部分MM患者治疗效果较差，且MM患者难免会出现疾病进展或复发，因此，为MM患者寻找新的治疗方法及如何使诱导治疗及ASCT后获得缓解的患者疗效能持续是临床急需解决的问题。
TD方案是2014年NCCN多发性骨髓瘤治疗指南和2015年中国多发性骨髓瘤诊治指南推荐的标准治疗方案，即沙利度胺起始剂量每日50mg，后逐渐增至200mg/天；地塞米松间断(第1～4天，第9～12天，第17～20天)口服，20～40 mg/d，疗程3～4月，总有效率明显高于单用沙利度胺及传统的VAD方案化疗。但该方案致严重感染及深静脉血栓的副作用较大，可能与大剂量的地塞米松有关。故我们尝试用低剂量地塞米松联合沙利度胺(TD)方案治疗多发性骨髓瘤患者，发现沙利度胺联合低剂量地塞米松可有效治疗多发性骨髓瘤，现将结果报告如下。
1.1 病例选择 选取西安交通大学第二医院血液科2008年1月～2015年12月多发性骨髓瘤患者56例，其中初发及难治MM患者36例(难治患者8例)，平台期患者20例(低剂量组)，患者年龄35～80岁，中位年龄63岁，其中男36例，女20例，IgG型34例，IgA型16例，不分泌型6例。所有患者近3月未接受化疗或免疫抑制治疗，且无发热及多次输血史。另选择2007年～2010年在西安交通大学第二附属医院血液科就诊的23例初发及难治的采用TD方案治疗的MM患者作为匹配的非随机、历史对照(标准剂量组)，其中男15例，女8例；IgG型15例，IgA型6例，不分泌型2例。以上病例初发、难治及用其他常规化疗后达到平台期的患者，按照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]确立诊断，两组初发及难治患者临床基线资料经
1.2 治疗方案 56例低剂量组的初发及难治多发性骨髓瘤患者36例，分别为以下情况①初发患者因年龄大不能耐受化疗，或肝、肾功能差不适合化疗。②拒绝化疗的患者。③难治性MM患者。患者采用TD方案，沙利度胺开始剂量为50mg/天，每晚顿服或分次口服，每3天增加50mg，根据患者耐受性渐增至200mg/天口服，如出现美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events．NCI CTCAE) 2级以上不良反应时，沙利度胺减量至100mg/d，地塞米松10mg/d静脉点滴7～14天，后改为强的松10～15mg/日连续口服，1月后评价疗效，疗程3月，有效后应用低剂量地塞米松联合沙利度胺维持治疗(即沙利度胺100～200mg/d，地塞米松20mg/d， d1,4,8,11口服)。另外平台期患者20例持续应用TD方案(即沙利度胺100～200mg/d，地塞米松20mg/d，d1,4,8,11口服)维持治疗。标准剂量组23例患者应用标准剂量TD方案(即沙利度胺100～200mg/d，地塞米松20mg/d，d1-4,9-12,17-20)，疗程3月。患者同时口服阿司匹林、奥美拉唑、维生素D、钙剂等预防沙利度胺及激素的副作用，并定期静脉应用双磷酸盐防治骨破坏。3个疗程若无效换用其他治疗方案。
1.3 观察指标及疗效评价 疗效评估参照国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWF)制定的MM疗效判定国际统一标准。分为完全缓解(Complete Remission CR)、很好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(Partial Remission PR)，病情稳定(Stable Disease SD)和病情进展(Progressive Disease PD)。平台期的标准：临床症状消失，血清M蛋白小于Dufie分期的Ⅱ期标准，并且化疗3个疗程以上无明显变化(<>2-微球蛋白、骨髓浆细胞比例和骨骼X线等。达到CR、VGPR及PR者为有效。不良反应按NCI(CTCAE version 3.0)标准判断。详细询问患者的不良反应，如嗜睡、便秘、头昏、头晕、皮疹等症状，并予详细记录。
1.4 统计学分析 统计分析采用SPSS 13.0统计软件包。疗效和不良反应的比较采用
2.1 疗效比较 按IMWF 判断标准,低剂量组56例患者中36例初发及难治性MM患者，4例患者因不能耐受副作用而停药,中位治疗时间为5个月(2～18个月)，21例患者获得不同程度的缓解，总有效率为58.33%,其中CR 2例(5.56%), VGPR 1例(2.78%)，PR 18例(50.00%)；20例平台期患者中位治疗时间12月(3～36月)，其中CR 4例(20.00%), VGPR 6例(30.00%)，PR 4例(20.00%)，总有效率70.00%。对照组的23例MM患者中位治疗时间3个月(1～12月)，3例患者因合并严重肺部感染而停药，其中14 例有效，总有效率60.87%，其中CR 2例(8.70%), VGPR 3例(13.04%)，PR 9例(39.13%)。对照组总有效率与沙利度胺联合低剂量地塞米松治疗组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 不同剂量地塞米松联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤患者的疗效[n，(×10-2)]
Table 1 Efficacy of Low-dose Dexamethasone Group and Standard-dose Dexamethasone Group in MM Patients
分组n完全缓解率很好的部分缓解率部分缓解率有效率标准剂量组232(8.70)3(13.04)9(39.13)14(60.87)低剂量组362(5.56)1(2.78)18(50.00)21(58.33)
注：低剂量组20例平台期患者未入表内
2.2 显效时间及生存分析 36例初发及难治性MM患者中位随访18(1～24)个月，中位显效时间为2个月(1～4个月)。1年PFS和OS分别为53.7%和43.5%。20例平台期患者中位随访24(6～36)个月，1年PFS和OS分别为80%和70%。2年PFS和OS分别为70%和60%。
2.3 毒副作用 低剂量组56例患者中37例(66.07%)出现不同程度的不良反应，常见的包括嗜睡36例(64.29%)、便秘20例(35.71%)、下肢水肿17例(30.36%)、肢体麻木15例(26.79%)、眩晕4例(7.14%)，血糖升高6例(10.71%)，肺部感染 16例(28.57%)，血压升高8例(14.29%)，另外有心动过缓1例(1.79%)、深静脉血1例(1.79%)、皮疹3例(5.36%)。经对症处理或适当减少沙利度胺用量后大部分患者均能耐受，4例(7.14%)患者(为初发难治组患者)因不能耐受而停药,包括心动过缓1例、深静脉血栓1例、神经损害1例、眩晕1例。
标准剂量组23例患者中14例(60.87%)出现不同程度的不良反应，常见的包括嗜睡14例(60.87%)、便秘8例(34.78%)、下肢水肿6例(26.09%)、肢体麻木6例(26.09%)、眩晕1例(4.35%)，血糖升高7例(30.43%)，肺部感染14例(60.87%)，血压升高5例(21.74%)，3例患者因严重肺部感染停药， 见表2，图1。
表2 不同剂量地塞米松联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的副作用比较[n(×10-2)]
Table 2 Comparison of side effects of low-dose dexamethasone group and standard-dose dexamethasone group
分组n肺部感染血糖升高血压升高深静脉血栓标准剂量组2314(60.87)7(30.43)5(21.74)0低剂量组5616(28.57)6(10.71)8(14.29)1(1.79)
图1 不同剂量地塞米松联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的副作用比较(×10-2)
Figure 1 Comparison of side effects of low-dose dexamethasone group and standard-dose dexamethasone group
多发性骨髓瘤(MM)是好发于中老年的血液恶性肿瘤，随年龄增高发病呈增加趋势。MM目前仍无法治愈，化疗为主要治疗手段，自沙利度胺应用于临床以来，地塞米松联合沙利度胺不仅对初发的MM有效[2]，对难治或复发的MM也取得肯定的疗效[3]。TD方案是治疗多发性骨髓瘤的标准方案，即沙利度胺起始剂量50 mg，后逐渐增至200 mg/天，地塞米松间断(第1～4天，第9～12天，第17～20天)口服，20～40 mg/d，疗程3～4月。TD方案治疗初发MM总有效率为71.8%[4]，治疗复发和(或)难治MM总有效率为22%～55%[5]，明显高于单用沙利度胺及传统VAD方案化疗，但严重感染及深静脉血栓的副作用大[6]，这与大剂量的塞米松的应用有关。
紧密结合国际治疗多发性骨髓瘤的研究动态，联系临床工作的实际情况，国人多发性骨髓瘤患者年龄多在60岁以上，常合并心、肝、肾疾患，30%的患者发病时即合并肾功能不全，不能耐受强化疗，大部分患者经济受限，不能接受含硼替佐米及新型免疫调节剂来那度胺的治疗，且国人体表面积小于外国人，应用大剂量肾上腺皮质激素易发生感染、类固醇性糖尿病、骨质疏松等副作用。因此我们设想应用沙利度胺联合低剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，即沙利度胺最大用量为100～200 mg/天，地塞米松10 mg/d静点，1～2周后改为强的松10～15 mg/日连续口服，有效后应用低剂量地塞米松联合沙利度胺维持治疗(即沙利度胺100～200 mg/d，地塞米松20 mg/d，d1,4,8,11口服)。这样可能减少了副作用的发生，但不影响临床疗效。国内目前尚未见相关文献报道。
目前国内外研究沙利度胺是可以用于MM的维持治疗，并延长OS[7]。Meta分析显示沙利度胺维持治疗可改善患者的PFS和OS[8]，我们的研究表明，低剂量地塞米松联合沙利度胺与标准剂量地塞米松联合沙利度胺治疗初发及难治多发性骨髓瘤的疗效相当，而肺部感染、 血糖升高、 血压升高的毒副作用小，36例患者中仅包括8例难治患者，提示低剂量地塞米松联合沙利度胺可能主要适用于初发的多发性骨髓瘤患者，特别适合于不能耐受化疗或合并肝、肾损害的老年患者，对难治性多发性骨髓瘤的疗效需扩大样本进一步研究。沙利度胺能诱导骨髓瘤细胞糖皮质激素受体的表达，地塞米松又能增加沙利度胺的抗增殖效应，二者可能有协同作用。
沙利度胺、来那度胺和/或硼替佐米用于多发性骨髓瘤的维持治疗疗效确切，无论造血干细胞移植与否的患者均能获益[9]，但来那度胺及硼替佐米价格昂贵，大部分患者不能应用上述两种药物治疗，本研究中，20例平台期的患者应用TD方案维持治疗，中位随访24月，其中8例复发，12例至今健康存活，表明沙利度胺联合低剂量地塞米松可以作为平台期患者的有效维持治疗手段之一，且毒副作用明显小于传统的化疗药物。与Murakami等[10]使用小剂量地塞米松治疗取得满意疗效的结果一致，但仍需大规模临床试验进一步证实。
沙利度胺联合低剂量地塞米松方案具有显著抗MM效应，可用于初发及难治MM患者的治疗及平台期患者的维持治疗，且沙利度胺和地塞米松给药方便，不需要深静脉插管和住院治疗，具有可门诊治疗的优点，尤其对于一般情况差、老年病患、严重的脏器功能不全或经济状况较差的患者而言，为相对更经济、更安全、更有效的治疗方法，可在临床推广使用。
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YANG Yun1, ZHAO Jinjie2, ZHAO Wanhong1,et al
(1. Department of Hematology, The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China; 2. Department of Blood Transfusion, The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China.)
【Abstract】Objective To evaluate the efficacy of low-dose dexamethasone combined with thalidomide as standardized treatment in multiple myeloma. Methods 56 patients were diagnosed with multiple myeloma。 36 patients among them were previously untreated or recurrently intractable, and the other 20 patients were in a stable condition. Low-dose dexamethasone and thalidomide was adopted as therapeutic schedule. 23 patients in non-randomized matched historical control group were treated with standard-dose dexamethasone and thalidomide. Results Among the 36 previously untreated and refractory patients, 21 case achieved varied degrees of remission. The total effective rate of this treatment was 65.63%, which includes 2 case of CR (6.25%), 1 case of VGPR(13.1%) and 18 cases of PR(46.25%). The PFS and OS in one-year follow up were 53.7% and 43.5%, respectively. The total effective rate of 23 patients in control group was 70.0%, which includes 2 cases of CR (10%), 3 cases of VGPR (15%) and 9 cases of PR (45%). The treatment efficiency in two groups were consistent, showing no significantly statistic difference (P>0.05). While the incidence rate of lung infection and other side effects in low-dose dexamethasone group was significantly lower than the standard-dose dexamethasone group, and the difference was statistically significant(P>0.05). Conclusion The therapeutic schedule of low-dose dexamethasone combined with thalidomide is effective in treating incipient and refractory patients with multiple myeloma and can be used for maintenance therapy in patients with stable condition of multiple myeloma due to the relatively mild side effects.
【Key words】Multiple myeloma; Thalidomide dexamethasone treatment; Efficacy
基金项目：陕西省科学技术研究发展计划(2011K13-027)
【中图分类号】R 733.3
【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.011
(收稿日期：2016-06-01； 编辑： 陈舟贵)
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