丁发明1，2，张抒扬1
1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科，北京100730
2国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038
通信作者:张抒扬 电话:010-69156802，E-mail:pumchzhangsy@163．com
【关键词】高密度脂蛋白;系统性红斑狼疮;动脉粥样硬化
系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)严重影响人类特别是育龄期女性的身心健康，流行病学数据显示中国大陆地区女性患病率为113/ 100 000［1］。随着治疗手段的提高，SLE患者从早期的4年生存率不足50%，提高到目前的15年生存率超过80%［2］;伴随生存期的延长，心脑血管疾病成为SLE患者致死和致残的主要原因［3］。炎性假说是公认的动脉粥样硬化发病机制［4］，SLE是炎性疾病的经典模型，其早发动脉粥样硬化的机制未明。“健康”高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL)具有抗动脉粥样硬化作用［5］，炎性状态下HDL结构及功能发生转变，可能参与SLE早发动脉粥样硬化。本文就HDL与动脉粥样硬化的关系及免疫相关进展作一综述，探讨HDL在SLE早发动脉粥样硬化中的作用。
HDL外形呈圆盘或球型，由3个apoA-Ⅰ分子构成“双带-三叶草模式”的骨架结构，其作为支架结构稳定脂质成份，并附着其他蛋白质。通过经典超速离心法，HDL可分成富含胆固醇的大颗粒 HDL (HDL2a、HDL2b)、小颗粒 HDL(HDL3c、HDL3b、HDL3a和preβ1-HDL)和贫脂的preβ2-HDL。从分子动力学研究来看，apoA-Ⅰ分子的“扭转缠绕过程”与HDL颗粒分子大小及成分变化有关［6］。
蛋白质组成
以往研究认为HDL主要包括各种载脂蛋白，如apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ、apoE、apoC及apoM;蛋白质组学的发展及应用彻底颠覆了以往认知。2005年Karlsson［7］首先利用质谱技术研究HDL蛋白组学，Vaisar等［8］随后开展了大规模 HDL蛋白组学研究，利用“鸟枪法”蛋白质组学技术揭示了HDL蛋白质组成的复杂性。目前已经确定HDL所携带蛋白质包含89种，主要参与脂质代谢、止血、免疫反应、金属黏附、维生素转运、补体反应、急性期反应和蛋白酶抑制与水解等多个生理过程［9］。
脂质组成
HDL的脂质成分主要包括游离脂肪酸、胆固醇酯、三酰甘油和磷脂，HDL亚群的脂质成份存在多样化。磷脂主要包括神经酰胺、鞘磷脂及1-磷酸盐-鞘氨醇 (S1P)，与HDL生物活性密切相关。S1P的丰度随着HDL亚群种类不同而变化，反映了HDL特定功能的差别。apoE相关HDL(E-HDL)携带卵磷脂胆固醇酰 基 转 移 酶 (lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT)，可催化HDL中胆固醇的酯化。鞘磷脂的含量影响apoE与HDL的结合，可调节HDL不同亚群在胆固醇逆转中的作用。鞘磷脂与磷脂酰胆碱比值升高，能降低LCAT的活性及结合能力，影响胆固醇酯化及HDL颗粒新生。
HDL参与动脉粥样斑块发生发展的多个环节，“健康”的HDL发挥抗动脉粥样硬化作用。
高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化的主要机制:胆固醇逆转运
胆固醇逆转运是机体将胆固醇从肝外组织逆转到肝脏细胞，并通过胆汁排泄到体外的过程。巨噬细胞参与胆固醇外流，是胆固醇逆向转运过程的关键限速步骤，通过胆固醇逆向转运将动脉内膜下过多的胆固醇运送回肝脏，可以拮抗动脉粥样硬化的发生和发展。
HDL中众多的酶和受体参与胆固醇逆转运过程。ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)与ATP结合盒转运体G1(ABCG1)途径是巨噬细胞胆固醇外流的主要途径。不同HDL亚群颗粒结合不同转运体，发挥胆固醇逆转运功能。ABCA1及ABCG1功能受损或基因缺陷，导致胆固醇逆转运功能障碍。肝因子X受体 (LXRs)是核受体超家族之一，可以上调ABCA1与ABCG1的表达，发挥促逆转运作用。B组1型清道夫受体 (SR-B1)也介导胆固醇酯的选择性摄取。LCAT催化HDL中胆固醇酯化，促进胆固醇酯的肝细胞回收摄取，并且产生游离胆固醇梯度，促进游离胆固醇的被动扩散。胆固醇酯转移蛋白参与三酰甘油与胆固醇酯在各种脂蛋白间的转化，可将胆固醇酯从HDL转移到极低密度脂蛋白。上述酶及蛋白正成为研究者关注的治疗靶点。
高密度脂蛋白免疫调节作用
HDL的胆固醇逆转运过程不仅维持细胞及机体的胆固醇平衡，并且在机体免疫调节中发挥重要作用［10］。
·HDL通过调节胆固醇酯的数量参与免疫调节
脂伐是存在于胞膜表面上的微小位点，由胆固醇、磷脂及蛋白质组成，主要参与细胞信号通路传递、蛋白质转运和分子黏附。HDL通过胆固醇逆转运降低脂伐中胆固醇含量，调节相关功能。
2010年Yvan-Charvet等［11］在 Science上报道了胆固醇逆转运过程在调节造血干细胞增殖及分化中的重要作用，ABCA1和ABCG1缺陷的小鼠出现了明显胆固醇逆转运功能障碍，外周循环中白细胞数量明显增多，周围组织中泡沫细胞大量沉积，小鼠动脉粥样硬化加重。更有趣的发现是小鼠髓内造血紊乱，骨髓中LSK［Lin(－)Sca-1(+)Kit+，特异性结合CD34和Flt3］标记的造血干细胞及多能干细胞集落 (hematopoietic stem and multipotential progenitor cells，HSPCs)明显扩增，其中霍乱毒素B型亚基 (CTx-B)标记的多能干细胞增殖最明显。这一现象提示胞膜表面脂质结合位点增多及富含胆固醇酯的脂伐数量升高。进一步研究发现，随着胞膜脂伐数量的升高，胞膜表面IL-3/GM-CSF受体β亚基的表达增加，其下游Ras/ Erk信号的激活促进了骨髓干细胞增殖。而将Abca1 (－/－)Abcg1(－/－)小鼠骨髓移植到apoA-Ⅰ转基因小鼠 (HDL升高)，被移植骨髓的LSK标记干细胞集落增殖受到抑制，标记CTx-B的LSK多能干细胞减少。平行实验中给予小鼠环糊精 (促进胆固醇逆转运)，可见到霍乱毒素B型亚基标记的LSK多能干细胞减少现象。实验证明，HDL及ABCA1、ABCG1参与的胆固醇逆转运过程，通过调节脂伐功能，抑制了骨髓干细胞及多能干细胞过度增殖。该实验也进一步夯实了固有免疫调节在动脉粥样硬化中的地位［12］。
胆固醇酯化的降低可导致游离胆固醇在细胞器内沉积，直接激活炎性信号通路。NLRP3炎症小体属于IL-1β家族-细胞因子活化蛋白复合体，胆固醇结晶在吞噬溶酶体中沉积会活化NLRP3炎症小体，从而导致IL-1β家族细胞因子的裂解和分泌。体内实验发现胆固醇结晶在动脉壁内沉积可导致NLRP3炎症小体活化和动脉粥样硬化的加重［13］。
·HDL通过非胆固醇逆转运过程参与免疫调节
2014年，De Nardo［14］发现HDL通过转录激活调节子ATF3，调节巨噬细胞功能，负向调节Toll样受体 (Toll like receptor，TLR)介导的炎症反应。TLR介导的炎症反应与包括动脉粥样硬化在内的多种免疫疾病相关。敲除TLR或其信号途径相关分子，能够抑制小鼠的动脉粥样硬化。胆固醇-25-羟化酶(cholesterol-25-hydroxylase，CH25H)是25-羟基胆固醇介导泡沫细胞形成的关键酶，ATF3可抑制CH25H表达，缺乏ATF3的ApoE(－/－)小鼠CH25H明显增多，斑块增长明显。总之，HDL可以利用ATF3反馈途径抑制泡沫细胞形成及其他炎症反应，拮抗动脉粥样硬化［15］。
此外，HDL能够抑制巨噬细胞对I型干扰素的反应，其炎症抑制作用独立于调节胆固醇及ABCA1和ABCG1表达之外［16］。HDL还可以降低内皮细胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表达，提高内皮一氧化氮合酶 (eNOS)的产生，从而调节血管张力;降低单核细胞CD11b表达和沿单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)浓度梯度迁移能力，减少局部的单核细胞募集与激活［17］。
·HDL在适应性免疫调节中的作用
B细胞受体和 T细胞受体位于细胞膜脂伐上。HDL清除或减少脂伐胆固醇酯改变B细胞活化后的各种反应，包括B细胞受体起始信号的传导、B细胞受体-抗原复合物的内吞作用、抗原肽段向MHC-Ⅱ的载入、抗原提呈及CD40受体辅助信号的缺失。HDL诱导的巨噬细胞胆固醇逆转运还影响巨噬细胞向T细胞的抗原提呈以及T细胞信号的传导。
HDL中的磷脂在淋巴细胞生物功能调解中发挥重要作用。S1P能调节B细胞及T细胞之间的信息交流以及T细胞亚群的分化，抑制Treg细胞的叉头蛋白(FoxP3)，促进Th1细胞的成熟。S1P还可能通过拮抗转化生长因子β调节Treg细胞和Th1细胞的比例。此外，apoA-Ⅰ通过刺激淋巴结中的Treg细胞抑制效应细胞的功能［10］。
高密度脂蛋白其他抗动脉粥样硬化作用
HDL含有多种抗氧化酶，LACT、血小板活化因子乙酰水解酶、谷胱甘肽硒基过氧化酶和对氧磷酶-1 (paraoxonase-1，PON1)均可发挥抑制脂质氧化和降解脂质氢过氧化物作用。髓过氧化物酶 (myeloperoxidase，MPO)和PON1均存在于HDL。MPO是活性氧的来源，能够氧化和减弱抗动脉粥样硬化作用。PON1则发挥抗氧化及减轻动脉粥样硬化。急性冠状动脉综合症 (acute coronary syndrome，ACS)中，氯蒽醌酪氨酸升高、特定位点的PON1蛋氨酸氧化修饰降低，PON1活性减弱［18］。
血小板在心血管疾病中扮演重要角色，HDL通过与血小板“对话”，发挥抗血栓作用。将ABCG4缺陷小鼠骨髓移植到Ldlr(－/－)小鼠中，会出现血栓和动脉粥样硬化加速的现象。ABCG4在骨髓巨核祖细胞(megakaryocytes progenitor cells，MkP) 中高表达，ABCG4(－/－)的MkPs导致HDL胆固醇逆转运功能缺陷，细胞膜表面血栓蛋白受体 (c-MPL)高表达。而输注HDL会减少ABCG(－/－)MkPs过度增殖小鼠的血小板计数。HDL还可抑制组织因子表达，降低因子X活性，减少纤溶酶原激活物抑制剂的分泌，阻断血小板活化因子血栓素A2及血小板活化因子合酶的生成，降低血小板聚集和前列环素的产生［19］。
HDL具有抗凋亡作用。内皮细胞凋亡是动脉粥样硬化的始动因素，HDL通过调节内皮祖细胞的招募发挥抗凋亡作用。一项针对冠心病患者和健康人群HDL的蛋白质组学研究发现，冠心病患者HDL的丛生蛋白成份降低，apoC-Ⅲ成份升高，比较两者对信号通路的影响发现，健康人群HDL能够通过PI3K/Akt信号通路诱导Bcl-2家族Bcl-xL表达发挥抗凋亡作用，而冠心病患者HDL则激活p38-MAPK信号促进Bcl-2家族蛋白tBid表达，促进凋亡发生。抑制内皮型-氧化氮合酶及去脂质后，HDL抗凋亡作用依然存在，并且不能被重构HDL或apoA-Ⅰ完全模拟。上述研究证明HDL的蛋白质组成，特别是丛生蛋白在抗凋亡中的作用［20］。
传统的心血管疾病危险因素并不能完全解释SLE早发动脉粥样硬化，自身免疫系统紊乱参与其中，包括血管修复功能受损 (NET陷阱及干扰素α)、活化的单核细胞及T细胞在血管内皮处募集、某些抗体(抗磷脂抗体、抗氧化低密度脂蛋白抗体、抗apoA-I抗体)及细胞因子 (促进粥样硬化:干扰素γ、IL12、肿瘤坏死因子、IL6、IL17;抑制粥样硬化:IL1、肿瘤生长因子β、IL10)等［21］。免疫紊乱状态下 HDL的结构及功能发生转化，表现为促炎、促氧化、胆固醇逆转运功能受损等。
胆固醇逆转运功能受损
2014年Runda等［22］利用体外放射性同位素比较健康人群与SLE患者HDL的胆固醇逆转运功能，发现SLE通过ABCA1及ABCG1介导的HDL胆固醇逆转运作用受损，与SLE患者的HDL-C浓度无关。进一步研究发现，与健康人群比较，SLE患者HDL中3-硝基酪氨酸及3-氯基酪氨酸浓度升高，代表apoA-Ⅰ特异性位点氧化程度增高。通过对人离体HDL及小鼠研究发现，中性粒细胞外网状陷阱的MPO、NOS和NOX促进了HDL的氧化，而网状陷阱抑制剂氯眯则减轻了对HDL的氧化作用［23］。
致炎性高密度脂蛋白增加
粥样斑块形成始于低密度脂蛋白陷入血管内皮并被活性氧氧化，正常HDL从低密度脂蛋白内移除活性氧，阻止炎性细胞招募。SLE患者的HDL移除活性氧功能下降，称为致炎性HDL(piHDL)，piHDL比例明显高于健康人群，是SLE颈动脉斑块的独立危险因素(OR=12.8，P＜0.001)，此后前瞻性队列研究进一步验证这一结果 (OR=9.1，P＜0.001)［24-25］。
单核细胞是动脉粥样斑块形成的重要细胞，piHDL影响其基因表达，血小板衍生生长因子β上调和人单核巨噬细胞株THP-1趋化性增高。而降低piHDL的氧化活性，或阻断血小板衍生生长因子受体β激酶活性可降低人单核巨噬细胞株THP-1的趋化性［26］。
piHDL功能转变与其结构改变密切相关，piHDL的载脂蛋白成分明显减少，急性期反应蛋白增加，过氧化物增加，对氧磷等抗氧化成分减少［27］。
抗氧化功能障碍
如前文所述，MPO是机体活性氧的主要来源，而PON1则发挥抗氧化作用，两者均存在于 HDL中。SLE患者HDL的MPO及PON1改变，导致其抗氧化功能障碍。
2009年Charakida等［28］比较了抗磷脂抗体阳性患者和健康人群的血管功能和PON1活性间的关系，发现抗磷脂抗体阳性患者血管结构及功能异常，并与PON1低活性相关。2011年Srivastava［29］分别测定SLE金毛鼠模型及同种系野生鼠HDL-C和apoA-Ⅰ浓度、PON1活性、apoA-Ⅰ及PON1基因表达及自身抗体，发现随着疾病进展，HDL-C、apoA-Ⅰ浓度和PON1活性降低，与apoA-Ⅰ及PON1基因表达无关，而与自身抗体的水平相关，提示了免疫复合物清除是其HDL抗氧化功能下降的机制之一［30］。
有学者利用靶向蛋白组学方法，比较了合并及非合并颈动脉斑块SLE患者的HDL所富含的18种蛋白，发现PON3在SLE患者合并颈动脉斑块HDL中消耗殆尽，从结构层面解释了SLE的HDL抗氧化作用下降及丧失的机制［31］。
其它功能障碍
补体系统与SLE疾病及代谢紊乱相关。研究发现C3、C4及CH50水平与SLE早发动脉粥样硬化相关，其作用被小而密的HDL颗粒激活［32］。
HDL结构改造及功能模拟是新兴的动脉粥样斑块治疗方向。针对HDL相关蛋白的模拟肽段研究发现，apoA-Ⅰ和apoJ可将piHDL还原为正常HDL，促进血管舒张和修复，逆转斑块［33］。apoA-Ⅰ肽段-4F与普伐他汀联用或单用可减少类SLE反应，改善粥样斑块结构［34］。溴结构域蛋白及外终端蛋白抑制剂可抑制apoA-Ⅰ转录，降低HDL数量。Resverlogix通过选择性抑制溴结构域蛋白及外终端蛋白上调apoA-Ⅰ的表达［35］。人群研究发现，冠状动脉粥样硬化性心脏病 (超敏C反应蛋白增高+HDL-胆固醇降低)患者中，Resverlogix组患者斑块变小及易损斑块变稳定［36］。apoA-Ⅰ米兰突变体 (apoA-Ⅰ Milano)由于apoA-Ⅰ基因突变增加了二硫键及抗氧化功能，其逆转斑块及抗氧化作用不断在动物及人群研究中得到证实［37-38］。HDL重塑体由apoA-Ⅰ分子及磷脂构成，具有促进胆固醇逆转运及内皮保护作用［39-40］。
综上所述，HDL结构复杂，功能多样，参与免疫调节的多个过程，在动脉粥样硬化疾病中发挥重要作用。HDL的结构及功能在SLE中发生转变，是SLE早发动脉粥样硬化的危险因素及潜在治疗靶点。
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【文献标志码】A
【文章编号】1674-9081(2017)01-0050-06
DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2017.01.012
(收稿日期：2016-03-16)
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