·论著与经验交流·

慢性肾衰竭并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的相关性研究

王　媛1，朱宏霞2*

（大连医科大学附属第二医院1肾内科，2呼吸科，辽宁116027）

［摘　　要］目的：探讨合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的慢性肾衰竭（CRF）患者的胰岛素抵抗（IR）变化情况。方法：将62例CRF患者分为伴有OSAS者（O组）31例和不伴有OSAS者（N组）31例，另取33例同期健康体检者作为对照组（C组）。采用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）作为IR的评价指标，用多导睡眠初筛仪测试夜间最低脉搏血氧饱和度（LSpO2）及呼吸暂停低通气指数（AHI）。结果：O组及N组的血清肌酐水平分别为321.54± 47.98μmol/L、365.24±56.82μmol/L高于C组（72.14±8.82μmol/L），肾小球滤过率（GFR）水平分别为20.27±7.06mL/min、18.87±6.38mL/min，低于C组（89.27±5.36mL/min）；O组的AHI 14.57±10.17次/h高于N组（3.02±1.64次/h）及C组（3.17±1.39次/h），夜间LSpO276.38%±11.85%低于N组（87.04%±5.98%）及C组（88.75%±6.46%）；O组的HOMA-IR（2.74±1.50）高于C组（1.13±0.71），高于N组（1.78±0.94）。Pearson相关分析得出HOMA-IR与血清肌酐、AHI、体重指数（BMI）呈正相关，与GFR、夜间LSpO2成负相关。结论：合并OSAS的CRF患者发生IR风险增加。

［关键词］慢性肾衰竭；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；胰岛素抵抗

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是由于睡眠时反复出现呼吸暂停、低通气而引起低氧血症及高碳酸血症。近几年的研究显示，OSAS在睡眠过程中反复低氧造成体内的慢性炎症很可能是胰岛素抵抗（insulin registsnce，IR）发生的重要因素［1］。IR是指机体靶细胞对循环中一定量的胰岛素产生的生物学效应低于实际应有水平的一种状态，即组织对胰岛素的敏感性降低［2］。研究表明，在早期肾脏病患者中亦存在IR［3-5］，且肾功能衰退越明显，IR也越重。本研究选择2013年9月—2015年1月住院的非透析CRF患者62例，将应用稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR）评估CRF并OSAS患者的胰岛素抵抗状况，为预测OSAS和CRF的发生发展提供临床依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料　非透析CRF患者62例，入选标准及分期符合2012美国国家肾脏病基金会发布的KDIGO指南指定的诊断及分期标准。经多导睡眠初筛仪监测，根据2012年中华结核和呼吸杂志公布的2011年修订版阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的定义分为O组（CRF并OSAS组）31例，男性17例，女14例；N组（CRF不合并OSAS组）31例，男性16例，女15例。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征诊断标准：以症状、体征和PSG监测结果为主要依据。临床有典型的症状，包括日间嗜睡、夜间睡眠呼吸暂停伴打鼾等。体格检查可发现上呼吸道任何部位的阻塞及狭窄，呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h者。以阻塞性呼吸暂停为主，阻塞性睡眠呼吸暂停是指虽胸式及腹式呼吸运动存在，但患者口鼻气流消失。由于患者的中枢神经系统呼吸驱动功能正常，能发出指令兴奋呼吸肌，维持正常呼吸运动，因此虽上气道阻塞而出现呼吸暂停但胸式及腹式呼吸仍存在［6］。对照组来自于同期在本院进行健康体检者33例，男性17例，女性16例。均排除吸烟、过度饮酒，无心、脑疾病，无糖尿病、恶性肿瘤、急慢性感染和近期手术。所有组间的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、血压、血脂有均衡性（表1）。对照组与各病例组的性别比、年龄、BMI、血压、血脂分布差异无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2　方法

1.2.1　多导睡眠初筛仪监测：均采用YH-1000C型多导睡眠记录器（北京怡和嘉业技术研究中心制造）监测。监测项目包括鼻气流、体位、血氧饱和度、胸腹运动等，记录时间在7小时以上，次日对各指标进行分析。检测当天禁服镇静剂、催眠药及饮酒、咖啡。

表1　各组一般资料比较

组别　　例数　　年龄（岁）　BMI（kg/m2）　SBP（mmHg）　DBP（mmHg）　TC（mmol/L）　TG（mmol/L）O　31　61.82±10.73　25.27±4.06　131.09±18.73　80.71±10.28　5.01±1.34　1.75±1.30 N　31　63.39±11.53　23.95±3.27　132.14±16.45　78.82±9.76　4.83±1.07　1.63±0.96 C　33　62.68±12.58　23.62±3.82　129.96±14.97　79.34±11.65　4.69±1.12　1.54±0.88

1.2.2　采用HOMA-IR作为胰岛素抵抗的评价指标：将空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FBG）数据输入软件（在http：//www.ocdem.ox.ac.uk/下载），计算得出HOMA-IR。其中 FINS单位为 μU/mL，FBG单位为 mmol/L。HOMA-IR是依据FINS间接评价IR的一种方法，是一个较好的胰岛素抵抗指数［7］，可以作为重要参数反映患者IR程度。

1.2.3　物理检查：受试者安静休息后测量血压，先后测量2次收缩压（systolic blood pressure，SBP）及舒张压（diastolic blood pressure，DBP），计算平均值为最终结果。并测量身高（m）、体重（kg），计算BMI=体重（kg）/身高2（m2）。

1.2.4　生化指标：受试者择日夜间禁食12h、禁饮8h

后于清晨空腹抽取静脉血。FINS水平由2010电化学发光仪［罗氏诊断产品（上海）有限公司］检测，FBG、血清肌酐、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）由7600型全自动生化分析仪（日立）检测。

1.3　统计学处理　　统计分析采用SPSS17.0统计软件。实验数据以

±s表示，计数资料采用卡方检验，计量资料组间比较采用单因素方差分析的方法，P＜0.05为差异有统计学意义。采用单因素Pearson相关分析检测HOMA-IR与其他各项观察指标的相关性。

2　结　果

2.1　各组相关检测指标检测结果比较　O组及N组的血清肌酐水平高于C组，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）水平低于C组；O组的AHI高于N组及C组，夜间最低脉搏血氧饱和度（lowest pulse oxygen saturation，LSpO2）低于N组及C组；O组的HOMA-IR高于对照组，高于N组。见表2。

表2　各组相关检测指标检测结果比较

与C组相比，*P＜0.05；与N组相比，△P＜0.05。

组别　　例数　　血清肌酐（μmol/L）　GFR（mL/min）　AHI（次/h）　　夜间LSpO2（%）　HOMA-IR O　31　321.54±47.98*　20.27±7.06*　14.59±10.17*△　76.38±11.85*△　2.74±1.50*△N　31　365.24±56.82*　18.87±6.38*　3.02±1.64　87.04±5.98　1.78±0.94*C　33　72.14±8.82　89.27±5.36　3.17±1.39　88.75±6.46　1.13±0.71

2.2 HOMA-IR与其他各项观察指标相关分析 将各组受试对象作为整体，HOMA-IR与其他各项观察指标的Pearson相关分析得出HOMA-IR与血清肌酐、AHI、BMI呈正相关，与GFR、夜间LSpO2成负相关。见表3。

表3　HOMA-IR与有关指标的单因素Pearson相关分析

血清肌酐（μmol/L）GFR（mL/min）AHI（次/h）夜间LSpO2（%）　BMI r值　0.352　-0.368　0.425　-0.496　0.274 P值　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05

3　讨　论

CRF是各种慢性肾脏疾病的最终转归，人们已认识到CRF时存在IR，一项对美国非糖尿病肾病患者的研究结果证实了这一现象［8］。CRF患者还普遍存在睡眠障碍，引起习惯性失眠、多梦、易醒、睡眠呼吸暂停综合征等，睡眠呼吸暂停综合征在终末期肾病患者中的发生率50%～70%［9］。有研究显示OSAS是胰岛素抵抗的独立危险因素［10］。目前合并OSAS是否增加CRF患者的胰岛素抵抗风险尚不清楚。本文应用HOMA-IR评估合并OSAS的CRF患者的胰岛素抵抗变化情况，探讨OSAS对CRF患者IR的影响。

本研究结果表明，HOMA-IR与血清肌酐、BMI呈正相关，与GFR成负相关，可推断肾功能水平与胰岛素抵抗有一定关系。CRF患者发生IR主要机制有：（1）胰岛素灭活减少。肾功能衰竭时，肾脏所能清除的胰岛素减少，致使胰岛素半衰期延长，同时患者常合并体重下降、腹泻，机体能够吸收的葡萄糖量减少，所需要的胰岛素量也减少，从而导致血浆胰岛素含量升高。（2）胰岛素分泌异常。CRF患者血中1，25-（OH）2D3缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进均影响胰岛β细胞分泌胰岛素。并且CRF时具有胰岛素拮抗功能的激素在血中增多，如游离脂肪酸、生长激素、胰高血糖素、内皮素及尿毒症毒素。糖耐量随着血中胰高血糖素、生长激素的增高而降低，并且两者的变动程度呈正相关［11］。（3）脂肪和肌肉对胰岛素利用障碍。细胞膜转运葡萄糖可被肌酐、尿素氮尤其是胍类物质所抑制，导致葡萄糖在外周组织利用减少。CRF合并代谢性酸中毒可使胰岛素与其受体的结合、胰岛素受体的后作用及胰岛素的分泌均得到抑制，导致胰岛素抵抗。（4）IR具有较强的遗传倾向。（5）TNF-α可能也参与了IR的发生发展。

本研究结果还表明，与N组相比O组的HOMA-IR更高。Pearson相关分析得出HOMA-IR与AHI呈正相关，与夜间LSpO2成负相关。可推断间断缺氧与胰岛素抵抗关系密切，这与以往研究结果相一致。OSAS患者夜间慢性间歇性缺氧伴随着体内循环缺氧/再氧合的改变，类似于缺血-再灌注损伤的改变，能产生教多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），导致体内一系列的病理生理变化。美国麻省总医院、哈佛医学院于2006年4月在Nature上发表了有关ROS参与IR发生的相关研究报告［12］。邵琦等［13］研究证实HOMA-IR与LSpO2、AHI均存在显著相关关系，即使校正肥胖指标后，仍存在差异。Punjabi等［10］的研究提示睡眠呼吸紊乱严重程度与IR相关，且独立于体重指数、腰围、性别、年龄等混杂因素。Ip等［14］研究表明OSAS是IR的独立影响因素，而且即使患者只有轻微的睡眠紊乱改变，IR的变化就很明显。

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［中图分类号］R586.9　　

［文献标志码］B

［文章编号］1006-2440（2016）04-0315-03

*［通信作者］朱宏霞，E-mail：[e-mail]

［收稿日期］2016-04-05