杨文蔚1，王志恒2，岳朝艳2
（1.上海市黄浦区中心医院检验科，上海 200002；2.复旦大学附属妇产科医院检验科，上海 200090）
摘要：目的探讨乳腺癌患者血清糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、铁蛋白、降钙素水平的变化及临床意义。方法检测80例乳腺癌患者、40例乳腺良性肿块患者和80名正常对照者血清CA153、CEA、铁蛋白和降钙素水平。结果乳腺癌组和乳腺良性肿块组血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平均明显高于正常对照组（P＜0.05）。乳腺癌组血清铁蛋白水平明显高于乳腺良性肿块组（P＜0.05），而血清CA153、CEA、降钙素水平2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。乳腺癌患者中浸润性导管癌Ⅰ～Ⅱ级者与Ⅲ级者之间血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。CA153、CEA、铁蛋白、降钙素联合检测的ROC曲线下面积（95%可信区间）为0.871（0.817～0.926），明显高于各指标单项检测。结论
关键词：糖类抗原153；癌胚抗原；铁蛋白；降钙素；乳腺癌
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，大量患者在就诊时已经发展至中晚期，严重危害妇女的身心健康[1-3]。临床常用于乳腺癌诊断和监测的检验项目是血清糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）[4]，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、铁蛋白、降钙素原等也可用于乳腺癌的辅助诊断。但单一指标检测的敏感性、特异性较低，有一定的局限性。因此，众多学者提倡多项标志物联合检测[5]。为此，为了提高对原发性乳腺癌的诊断敏感性和特异性，我们分析了CA153、CEA、铁蛋白、降钙素联合检测的诊断效能。
1.1 研究对象
收集2016年1—11月上海市黄浦区中心医院就诊的乳腺癌患者80例（其中浸润性导管癌Ⅰ～Ⅱ级28例、浸润性导管癌Ⅲ级44例、包膜内乳头状瘤1例、大汗腺型导管内癌3例、小叶原位癌4例）、乳腺良性肿块患者40例，年龄30～60岁，患者均经乳腺组织影像学诊断、活检或术后病理证实。另外选取同期在上海市黄浦区中心医院接受健康体检的女性80名作为正常对照组，年龄30～60岁，均无肾脏、肝脏、心血管及乳腺等疾病。
1.2 方法
采集所有对象空腹静脉血4 mL，1 000 ×g离心5 min，分离血清。采用cobas e 601型全自动免疫分析仪（瑞士罗氏公司）及配套试剂检测血清降钙素，采用Architect i2000化学发光免疫分析仪（美国雅培公司）及配套试剂检测血清铁蛋白，采用LIAISON全自动化学发光免疫分析仪[索灵医疗诊断设备（上海）有限公司]及配套试剂检测血清CA153和CEA。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。正态分布计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析。非正态分布计量资料采用中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及Logistic回归分析评估CA153、CEA、铁蛋白和降钙素联合检测对乳腺癌的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 各组血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平比较
乳腺癌组和乳腺良性肿块组血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平均明显高于正常对照组（P＜0.05）。乳腺癌组血清铁蛋白水平明显高于乳腺良性肿块组（P＜0.05），而血清CA153、CEA、降钙素水平2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.2 乳腺癌按病理分级分组后CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平比较
浸润性导管癌Ⅰ～Ⅱ级患者与Ⅲ级患者之间血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
2.3 CA153、CEA、铁蛋白、降钙素诊断乳腺癌的性能评估
以组织病理学诊断为金标准，绘制CA153、CEA、铁蛋白、降钙素诊断乳腺癌的ROC曲线，各指标的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、ROC曲线下面积见表3。再以CA153、CEA、铁蛋白、降钙素为自变量，建立Logistic回归模型，通过模型中的概率值来拟合联合检测的ROC曲线。各指标联合检测的ROC曲线下面积明显大于单项检测。见图1。
表1 血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平比较
注：与正常对照组比较，*P＜0.05、**P＜0.001、***P＜0.000 1；与乳腺良性肿块组比较，#P＜0.05
组别 CA153（U/mL） CEA（ng/mL） 铁蛋白（ng/mL） 降钙素（pg/mL）正常对照组 7.9±4.3 1.5±0.2 35.8（22.7～46.4） 1.2±0.1乳腺良性肿块组 11.9±4.6*** 2.1±0.9*** 72.9（31.5～105.4）** 2.2±0.5*乳腺癌组 15.2±10.8*** 2.2±1.3** 109.6（51.75～197.2）***# 3.5±0.7***
表2 浸润性导管癌患者不同分级之间血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平比较
病理分级 CA153（U/mL） CEA（ng/mL） 铁蛋白（ng/mL） 降钙素（pg/mL）Ⅰ～Ⅱ级 14.9±8.6 2.2±0.8 98.9（54.5～183.4） 3.4±0.3Ⅲ级 15.3±9.8 2.3±1.0 100.6（50.05～199.2） 3.6±0.6
表3 CA153、CEA、铁蛋白、降钙素诊断乳腺癌的性能评估
项目 敏感性 特异性 阳性似然比 阴性似然比 ROC曲线下面积（95%可信区间）CA153 54.6 90.7 8.7 0.49 0.663（0.561～0.766）CEA 41.2 92.5 5.5 0.64 0.557（0.471～0.643）铁蛋白 71.1 68.5 14.7 0.25 0.829（0.768～0.890）降钙素 22.5 73.2 4.6 0.71 0.531（0.436～0.626）联合检测 81.2 95.0 16.3 0.20 0.871（0.817～0.926）
图1 CA153、CEA、铁蛋白、降钙素单项及联合检测诊断乳腺癌的ROC曲线
注：
目前，在乳腺癌中还没有找到一种能达到理想的生物标志物标准的肿瘤标志物，因此通过联合检测几种标志物以提高肿瘤的诊断率在临床实践中有着重要的意义。
CA153产生于乳腺癌细胞中，在乳腺癌中的阳性率为22.5%～40.2%[6-7]。GIOU等[8]的研究结果显示，CA153水平与乳腺癌患者临床分期、癌肿有无淋巴结转移等存在相关性。CA153水平异常增高的乳腺癌患者在术后均明显下降，趋近于参考区间；而术后复发患者多再度升高[9]。
CEA在乳腺癌诊断、预后评估方面已应用了近30年[6]，其在乳腺癌中的阳性率为14.8%～58.0%[7，10-12]。此外，CEA在反映乳腺癌进展程度方面也有重要作用。在乳腺癌Ⅰ、Ⅱ期患者中，CEA的阳性率为13%～24%，而Ⅲ、Ⅳ期阳性率为40%～73%；有肝或骨转移者其阳性率更高，所以CEA水平增高可用于诊断隐匿的全身转移性疾病，特别是有肝或骨转移者[13]。
血清铁蛋白广泛存在于多种组织细胞中，主要参与铁代谢。近年来研究发现，许多实体恶性肿瘤可以合成并分泌铁蛋白，导致血清铁蛋白水平升高。本研究结果显示乳腺癌组血清铁蛋白明显高于乳腺良性肿块组和正常对照组（P＜0.05、P＜0.000 1），这与UIBRICH等[15]的研究结果一致。
降钙素是哺乳动物的甲状腺滤泡旁c细胞分泌的激素，其升高可见于肺癌、乳腺癌等引起的内分泌综合征。乳腺癌在发生骨转移时，降钙素升高[15]。本研究结果显示乳腺癌组和良性乳腺肿块组血清降钙素水平均明显高于正常对照组（P＜0.05），但其ROC曲线下面积仅为0.531，不能作为乳腺癌的独立诊断指标。
CA153是报道较多的对乳腺癌特异性较高的标志物，但对早期乳腺癌的诊断阳性率很低。血清CEA与肿瘤恶性化程度存在一定的相关性，乳腺癌恶性程度越高，其水平越高；而在乳腺癌早期，其水平增高不明显[16]。本研究结果显示将乳腺癌患者按病理分组后，浸润性导管癌Ⅰ～Ⅱ级者与Ⅲ级者之间血清CA153、CEA、铁蛋白、降钙素水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。因此，临床上单独应用CEA诊断早期乳腺癌时，临床意义不大，现多采用CEA与CA153联合检测[17]。
综上所述，本研究结果表明CA153、CEA、铁蛋白和降钙素联合检测可提高乳腺癌诊断特异性和敏感性。
参考文献：
[1] LAMB R，BONUCCELLI G，OZSVáRI B，et al. Mitochondrial mass，a new metabolic biomarker for stem-like cancer cells：understanding WNT/FGF-driven anabolic signaling[J]. Oncotarget，2015，6（31）：30453-30471.
[2] BAO L，CARDIFF R D，STEINBACH P，et al. Multipotent luminal mammarycancer stem cells model tumor heterogeneity[J]. Breast Cancer Res，2015，17（1）：137.
[3] ASPARUHOVA M B，SECONDINI C，RüEGG C，et al. Mechanism of irradiation-induced mammary cancer metastasis：a role for SAP-dependent Mkl1 signaling[J]. Mol Oncol，2015，9（8）：1510-1527.
[4] LAKSHMINARAYANAN V，THOMPSON P，WOLFERT M A，et al. Immune recognition of tumor-associated mucin MUC1 is achieved by a fully synthetic aberrantly glycosylated MUC1 tripartite vaccine[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109（1）：261-266.
[5] CAMPOS L C，LAVALLE G E，ESTRELA-LIMA A，et al. CA15. 3，CEA and LDH in dogs with malignant mammary tumors[J]. J Vet Intern Med，2012，26（6）：1383-1388.
[6] 王建国，王贯宇，吴煜龙，等. 乳腺癌肿瘤标志物CA15-3和CEA联合检测的临床意义[J]. 医学研究与教育，2011，28（1）：35-37.
[7] 宋现让，王丽莉，丁艳涛，等. CA15-3、CA19-9、CA24-2、CA125和CEA在乳腺癌诊断中的应用[J].癌症，2001，20（3）：328-329．
[8] GION M，MIONE R，LEON A E，et al. Comparison of the diagnostic accuracy of CA27.29 and CA15.3 in primary breast cancer[J]. Clin Chem，1999，45（5）：630-637.
[9] 贾晓娟，许建林，杨琪，等. CA15-3在乳腺癌中的临床意义[J]. 陕西肿瘤医学，2001，9（4）：236-237.
[10] 詹红泉. CEA CA153 CA125 CA199 CYFRA21-1联合检测乳腺癌的诊断价值[J]. 浙江临床医学，2016，18（3）：555-556.
[11] 徐庆华，舒向芳，胡涛. 血清CA15-3、CEA 和PRL联合检测在乳腺癌早期诊断中的意义[J]. 中国实验诊断学，2015，19（4）：647-648.
[12] 易琳，刘兴明，林丁，等. 血清CA153、CA125、CEA联合检测在乳腺癌诊断中的价值[J]. 重庆医科大学学报，2012，37（9）：802-805.
[13] 吴祥德. 乳腺疾病诊治[M]. 北京：人民卫生出版社，2000：170-176.
[14] UIBRICH E J，LEBRECHT A，SCHNEIDER I，et a1. Serum parameters of iron metabolism in patients with breast cancer[J]. Anticancer Res，2003，23（6D）：5107-5109．
[15] GILLESPIE M T，THOMAS R J，PU Z Y，et al. Calcitonin receptors，bone sialoprotein and osteopontin are expressed in primary breast cancers[J]. Int J Cancer，1997，73（6）：812-815.
[16] 史春云，王淑仙，冯惠清. 肿瘤标志物CA15-3、CEA和CA125与乳腺癌关系的研究进展[J]. 医学研究与教育，2012，29（3）：49-52.
[17] 陈士华. 联合检测CA15-3、CA125、CEA对乳腺癌的临床价值探讨[J]. 检验医学，2013，28（3）：235-237.
文章编号：1673-8640（2017）04-0308-03
中图分类号：：R446.1
文献标志码：：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2017.04.014
（收稿日期：2016-12-17）
（本文编辑：龚晓霖）
作者简介：杨文蔚，女，1967年生，学士，主管技师，主要从事临床生化检验工作。
联合检测CA153、CEA、铁蛋白和降钙素可提高乳腺癌诊断的特异性和敏感性。
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