心力衰竭金三角之外的药物选择

心力衰竭是多种心血管疾病发生发展的最终阶段，当患者出现心衰且应用上指南推荐的药物之后，心衰仍未改善的时候，我们该如何办呢？福尔摩斯医生这期就来根据一个发表于Clin Res Cardiol的病例向大家介绍心衰治疗药物。

病例

14岁男孩因嗜睡、呼吸困难、乏力6周入院，无遗传性心肌病，心脏超声显示严重左心扩大且射血分数为19%，诊断为原发性扩张型心肌病。应用依那普利10mg bid，卡维地洛25mg bid，安体舒通50mg qd，速尿40mg bid。QRS间期为100ms，患者拒绝植入心脏转复除颤器。患者于家中休养。2年后复查，LVEF为22%，NT-proBNP为3752ng/L，静息心率为90bpm。将卡维地洛调整至50mg bid，NT-proBNP初始降至1113 ng/L，但NT-proBNP遂又逐渐升至2405 ng/L。卡维地洛已用到指南推荐的最大剂量，但患者NT-proBNP仍未明显改善，并且患者静息心率为77bpm，遂加入伊伐布雷定治疗，剂量为7.5mg bid。应用伊伐布雷定治疗12个月后随访，NT-proBNP降至84ng/L（图1），患者自觉症状明显好转，且无水肿症状，遂停止利尿剂的治疗。伊伐布雷定治疗22个月之后，LVEF升至43%，随后又升至52%（图2）。并且患者开始进行日常锻炼并恢复上学教育。

图1 患者随访NT-proBNP及LVEF变化,我们可以看出患者应用伊伐布雷定之后，NT-proBNP出现了明显的下降趋势。

图2在服用伊伐布雷定之前与之后的心脏MRI变化，左边图像为服用伊伐布雷定之前（射血分数为10%），此时心脏扩大并且心室壁薄；右边图像为服用伊伐布雷定之后（射血分数为40%），此时心腔明显缩小且室壁增厚。

我们由以上的病例可以看出，心衰患者在应用β受体阻滞剂（卡维地洛 100mg/d）最大剂量之后，患者心衰症状仍未改善，而加入伊伐布雷定之后，患者心衰症状明显好转，并且NT-proBNP及心脏MRI等客观证据也已证实心衰明显好转。因此，本期福尔摩斯医生将主要介绍一下药物伊伐布雷定。

伊伐布雷定

1、药物作用机制

在正常情况下 ，窦房结自主节律性最高，是心脏的主导节律，当处于静息电位或超极化状态，窦房结细胞可在4相产生缓慢的舒张期自动去极化，使静息膜电位升高达到阈电位而引发新一次的动作电位。其中窦房结细胞4相产生舒张期自动去极化主要由４种离子流协同完成：钾离子电流（I_k）、起搏电流（I_f）、L‐钙通道电流（I_CaL）及 T‐钙通道电流（I_CaT），其中If电流是在超极化过程中缓慢激活的内向钠离子 、外向钾离子流的混合离子流 ，它具有最初的启动作用，决定着舒张期自动去极化的速率，控制着连续动作电位的时间间隔，在诸多离子流中最重要，故If电流又被称起搏电流。If电流使窦房结细胞的膜电位升高到-55mV时，将激活I_CaT通道引起Ca² 内流，Ca² 的内流使跨膜电位进一步升高到-40mV时可激活I_CaL阻通道开放，使更多的Ca² 内流。实际上，-40mV也是窦房结细胞能够再次除极的阈电位，大量的Ca² 内流将形成一次新的0相除极。因此，I_f通道激活产生的If电流启动了窦房结细胞舒张期4相自动化除极的整体过程，引发了新的窦性激动。

伊伐布雷定是窦房结I_f通道选择特异性阻滞剂，其可进入I_f通道窦细胞膜内侧结合位点(图3)，阻滞I_f通道进而阻滞K 、Na 离子流的移动，导致4期舒张期去极化斜率降低，进而减慢窦房结细胞的4相自动化除极的速率，延长窦房结细胞两次动作电位的间期，最终降低其自律性，减慢窦性心率。

图3 伊伐布雷定的作用机制，A图窦房结的位置，B图I_f通道内的离子流交换及伊伐布雷定的作用位点，C图的黑色线表示的是正常的动作电位，绿色线表示的是应用伊伐布雷定之后，引起的舒张期去极化斜率降低（绿色阴影部分），导致舒张期去极化速度降低，延长窦房结细胞两次动作电位的间期，最终导致心率减慢。

伊伐布雷定降低心率的作用具有剂量依赖性，并且由于其对I_f通道具有高度特异性，因此伊伐布雷定对心肌收缩力无影响。

2、药物发展的重要里程碑

图4 伊伐布雷定发展

3、药物临床应用

伊伐布雷定临床应用范围，如图5所示

图 5

4、伊伐布雷定药物应用剂量，如图6所示

图6  药物应用剂量推荐

4、药物不良作用及禁忌症

不良作用：心动过缓、光幻视、增加房颤的发生率。

禁忌症：病窦综合征、窦房传导阻滞、三度房室传导阻滞(非起搏器植入者)；治疗前静息窦率≤60bpm；起搏器依赖者；重度肝功不全；孕妇、哺乳期妇女。应用强效细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂，如康唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素，抗逆转录药物等时慎用；联合应用维拉帕米或地尔硫䓬时慎用。

小结

伊伐布雷定是全球第一个选择性I_f通道阻滞剂，其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力。心衰早期联用伊伐布雷定时能更有效地降低心衰患者的再住院率及易损期时的心率，并且解决了β受体阻滞剂治疗时可能遇到的一些困难。根据伊伐布雷定作用机制，推测其对自律性房速应该无效，对房颤控制心室率也应该无效，但是真实情况确实如此吗？我们下期将介绍伊伐布雷定药物在房性心律失常中的应用。

参考文献：

1. Koruth JS, Lala A, Pinney S, Reddy VY and Dukkipati SR. The Clinical Use of Ivabradine. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70:1777-1784.

2. Parsons S, Clark AL and Cleland JG. The remarkable effect of ivabradine in two adolescents with dilated cardiomyopathy. Clinical research in cardiology : official journal of the German Cardiac Society. 2014;103:847-9.

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