糖皮质激素的第十一宗“罪”

病例

患者女性，31岁，诊断急性髓系白血病（AML-M2免疫分型），入院后查心电图（图1）提示：窦性心律，心率100次/分，V1导联R/S>1。

图1  心电图示：窦性心律，心率100次/分，V1导联R/S>1。

2018.1.25开始D-CAG方案，因患者化疗中白细胞明显下降，并且出现发热，给予抗感染治疗，提前结束化疗，实际未完成D-CAG方案。

2018.2.6患者肺CT提示双肺下叶胸膜下磨玻璃影，较前略增多，考虑为免疫性损伤，加用甲泼尼松龙（甲强龙）30mg q12h治疗肺损伤。

2018.2.8发现心率偏慢，患者无头晕、黑朦、晕厥等不适，心电图（图2）提示窦性心动过缓，心率47次/分。

图2  心电图示窦性心动过缓，心率47次/分。

查24小时动态心电图：1.主导节律为窦性心动过缓伴不齐。总心搏61654次，平均心室率42次/min。 最快心室率89次/min，见于13时24分； 最慢心室率32次/min，见于5时10分。 2.房性早搏总数44次。 3.室性早搏总数91次：多集中于夜间。 4.ST-T未见异常。心肌酶谱未见异常。心脏超声：静息状态下心内结构未见明显异常。

敏锐的福尔摩斯医生认为：患者窦性心动过缓与应用激素相关性可能性大，未特殊处理。

2018.2.11患者复查肺CT较前好转，激素逐渐减量，甲强龙减至40mg Qd。

2018.2.13患者心率恢复，心电图（图3）提示窦性心律，心率78次/分。

图 3 心电图示窦性心律，心率78次/分。

表1 糖皮质激素应用时间

糖皮质激素副作用

糖皮质激素（Glucocorticoid），又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，是机体内极为重要的一类调节分子，它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。在某些紧急或危重情况下，糖皮质激素往往为首选。临床常见的糖皮质激素类药物有泼尼松、甲泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热作用等多种作用，可以防止和阻止免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生，对任何类型的变态反应性疾病几乎都有效。

虽然糖皮质激素的作用多，用途广泛，但是激素治疗可能发生的风险也很多，以下是我们通常了解的糖皮质激素的“十宗罪”：

1. 感染的机率和风险可能增加，如：结核、病毒、细菌、霉菌感染。     

2. 血糖、血脂异常，如继发糖耐量异常或继发糖尿病。

3. 继发性高血压、水钠潴留、充血性心力衰竭。

4. 肢体脂肪重新分布、向心性肥胖等。 

5. 反酸、烧心，严重者可能出现消化道溃疡、消化道出血。   

6. 骨质疏松、股骨头坏死等。

7. 继发性精神改变（兴奋、烦躁、失眠、抑郁、淡漠、幻觉、妄想等）。 

8. 青光眼、视乳头水肿或白内障加重等眼部情况。

9. 过敏反应。

10. 激素耐药、治疗效果不理想，停用激素病情加重等。

糖皮质激素第十一宗罪

除此以外，糖皮质激素还有“第十一宗罪”-窦性心动过缓

在2007年儿科医生Akikusa JD团队就发现了糖皮质激素导致窦性心动过缓的的5个病例。

表2  糖皮质激素导致窦性心动过缓的的5个病例

Miho Ohshima教授同样报道了一位53岁系统性红斑狼疮的女性患者，在给予甲强龙1gQd×3天，后60mgQd静脉注射，在激素冲击治疗后68小时开始出现窦性心动过缓，心率较基线心率下降30%。

图 4

糖皮质激素导致窦性心动过缓的机制

我们通过文献回顾，导致窦性心动过缓的糖皮质激素按例数排名分别为甲强龙、泼尼松、地塞米松，分析原因可能为甲强龙在临床中应用较为广泛，具体详细的分析缺乏进一步研究，比如窦性心动过缓是否与糖皮质激素的种类密切相关、与糖皮质激素的剂量是否相关、出现窦性心动过缓的时间等等。目前大部分报道发现高剂量的糖皮质激素脉冲给药可以导致心律失常，如窦性心动过缓、心房颤动/扑动、室性心律失常等等，但是常规口服糖皮质激素仍可以导致上述心律失常。糖皮质激素导致心律失常的机制尚不清楚，可能与糖皮质激素导致钠钾离子通道通透性改变有关。

由于我们之前没有这些知识的了解，所以不认为这是药物不良反应。在这里，我们向大家推荐药品不良反应的判断方法，我们希望可以有更多的案例报道，进一步研究糖皮质激素导致窦性心动过缓的相关问题。

我国SFDA，药物不良反应ADR中心推荐的关联性评价：

1. 开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系?(是/否)

2. 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型?(是/否)

3. 停药或减量后，反应是否减轻或消失?(是/否)

4. 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?(是/否)

5. 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释?(是/否)

小结

激素的危害的确是“罄竹难书”。但是，激素的作用目前无可替代。医学上对每一个治疗方案的选择也是进行权衡，利大于弊也应该选择。诊疗指南对糖皮质激素使用的适应征、禁忌症、注意事项等都作了严格的规定，按规定使用能尽量把危害降到最小。

参考文献：

1.  Anne van der G, Marc B, Joost F. Glucocorticoid-associated Bradycardia. J Pediatr Hematol Oncol. 2008;30:172-5.

2. Akikusa JD, Feldman BM, Gross GJ, Silverman ED, Schneider R. Sinus bradycardia after intravenous pulse methylprednisolone. Pediatrics. 2007;119(3):e778-82.

3. 3.  John PR, Khaladj-Ghom A, Still KL. Bradycardia Associated with Steroid Use for Laryngeal Edema in an Adult: A Case Report and Literature Review. Case reports in cardiology. 2016;2016:9785467.

4. Kundu A, Fitzgibbons TP. Acute symptomatic sinus bradycardia in a woman treated with pulse dose steroids for multiple sclerosis: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2015;9(1).

5. Ohshima M, Kawahata K, Kanda H, Yamamoto K. Sinus bradycardia after intravenous pulse methylprednisolone therapy in patients with systemic lupus erythematosus. Modern rheumatology. 2017:1-4.
   

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