撰文 | 小溪
突然袭来的新冠肺炎疫情让人类又一次见识了“病毒”的威力。
肉眼看不到的病毒作为一个物种，很可能从地球生命诞生之初就已经存在，
而人类从意识到有病毒存在→看到病毒的模样→弄清病毒的内部结构成分却经历了漫长的过程。
· 好奇心
人都有好奇之心，人的眼睛在距离观测对象25~35毫米时，能分辨的最小物体约为0.1~0.08毫米。
自古以来人类就致力于创造各种工具，设法去看清肉眼看不清的物体。
已有的资料显示：大约在公元前700年(甚至可能更早)就有人发明了最简单的放大镜，只是放大倍数有限。
16世纪初期的放大镜(图片来自网络)
1590年左右，两位荷兰的眼镜工匠——詹森父子(Hans and Zacharias Janssen)，在可伸缩的镜筒里叠置两个放大镜片，靠伸缩镜筒来调节眼睛的聚焦位置，镜筒底部镜片下的物体影像可被放大3~10倍，被称为最早期的复合显微镜(Compound Microscope)，人们很喜欢用来观察小昆虫(尽管看到的图像有些模糊)。
詹森父子(Hans Janssen and Zacharias Janssen)
(图片来自网络)
詹森父子制作的显微镜(图片来自网络)
17世纪中期，英国的罗伯特·胡克(Robert Hooke)设计了一种结构复杂的复合显微镜(可放大几十倍)用来观察蚤、虱和霉菌等生物。
他将自己观察、研究的成果仔细记录下来写成《显微图谱(Micrographia)》一书(1665年出版)。
书中除了有他绘制的在显微镜下观察到的各种小动物，还有他在显微镜下看到的软木薄切片图，图中显示出许多蜂窝状小室，形状与当时教士们居住的单人房间类似，他称其为“cellula(拉丁文)”。
这可以说是人类对生物细胞(cell)的首次成功发现和观察记录(实际上他当时观察到的是软木死亡细胞的细胞壁)。
胡克的《Micrographia》封面及书中部分附图
(图片来自网络)
胡克书中软木薄切片上的蜂窝状小室(图片来自网络)
真正实用的显微镜是荷兰的安东尼·列文虎克(Antonie Leeuwenhoek)发明的。
他用自己独创的方法打磨出高品质的双凸镜片，并在1668年前后设计出结构巧妙的手持显微镜。
列文虎克的显微镜简易实用，可将物体影像放大200倍以上，这在当时可是个了不起的成就，为人类研究微观世界开启了第一扇门。
安东尼·列文虎克(Antonie Leeuwenhoek)(图片来自网络)
列文虎克用自制的显微镜观察着各类微小生物，并频频向英国皇家学会写信(据统计1673-1723年期间共写了190封)细致地描述自己的发现。
他观察到水滴中的浮游生物、鲑鱼血液中的红细胞、泥土及老人牙垢里的球状、杆状、螺旋状等多种他称之为“animalcules(小动物)”的东西(即多年后被定义的“细菌”)。
(图片来自网络)
列文虎克1676年向英国皇家学会发送的图画(用自制显微镜在水滴里观察到的奇异生物)(图片来自网络)
列文虎克的发现受到不少人的质疑，但英国皇家学会经过实地考察认可了他的观察成果。
列文虎克是世界上第一个发现微生物的人，1680年他正式成为英国皇家学会的成员(通常这个称号只给予科学家)。
尽管列文虎克在17世纪后期就用自己设计的显微镜看到了细菌，但直到1828年才真正有了“细菌(Bacteria)”这个词的命名，
这个词是德国著名科学家克里斯蒂安·埃伦伯格(Christian Ehrenberg)提出的。
· 一个大难题·
到了19世纪70年代，科学家们遇到了一个大难题。
那时，荷兰的烟草农场遭遇了巨大灾难，原本深绿色的烟草叶上会出现浅绿色的病态斑纹，然后就造成了大面积的烟草叶坏死，烟草农场损失惨重。
德国的阿道夫·麦尔(Adolf Mayer)是位农业化学家，他1876年赴荷兰担任瓦格宁根农业试验站主任。
麦尔对烟草种植及染病情况进行了长时间的观察与实验研究。
当时科学界普遍接受的观点是：
动物罹患的一些疾病是因感染了某种特定的细菌而致病，但没有看到有任何证据表明某些植物的疾病也是因细菌感染造成的。
为寻找烟草花叶病的致病细菌，麦尔设计了一系列实验方法，用当时最好的显微镜观察从捣碎的患病烟草叶中提取的汁液，但并未观察到这类假想细菌的身影。
麦尔的实验始终未能获得任何有说服力的结果。
1886年，他公开发表了自己的两个研究结论：
①烟草感染花叶病与细菌有关；
②患有花叶病的烟草叶污染土壤后容易引起花叶病，不能将病变烟叶放置在烟田里。
虽然麦尔没能找到烟草花叶病的致病因子，但他是第一个发现烟草花叶病是植物传染病的科学家。
他的探索对以后几位学者的研究有很大影响，为他们的研究取得突破性进展奠定了重要基础。
· 细菌过滤器·
19世纪时有不少科学实验室从事细菌研究，为了能批量获得研究所需的细菌。
法国的路易·巴斯德(Louis Pasteur)(就是1879年发现葡萄球菌和链球菌的那位)与查尔斯·汉伯兰(Charles Chamberland)于1884年发明了一种瓷质细菌过滤器(Pasteur–Chamberland filter)。
设法让瓷芯滤孔的孔径小于细菌的尺寸，过滤器能从含有细菌的液汁中过滤出研究人员所需的细菌，而过滤后的液体则不含细菌。
路易·巴斯德(Louis Pasteur)、查尔斯·汉伯兰(Charles Chamberland)(图片来自网络)
最早期的Pasteur–Chamberland细菌过滤器(图片来自网络)
20世纪初的Pasteur–Chamberland细菌过滤器
俄国的德米特里·伊万诺夫斯基(Dmitri Ivanovsky)延续了阿道夫·麦尔的思路，他推想烟草花叶病是由细菌引起的。
他使用当时最为先进的可用于生产无菌水的陶瓷过滤器来过滤患有花叶病的烟草叶子汁液，奇怪的是所获滤液仍然能引发健康的烟草植株发生花叶病。
1892年，伊万诺夫斯基在题为“关于烟草花叶病”的论文中介绍了自己的研究工作，他认为：
要么是过滤器有问题，以致细菌能通过滤孔，要么是滤液中的细菌分泌了某种“毒素”，令人遗憾的是他没能有更深一步的思考。
德米特里·伊万诺夫斯基(Dmitri Ivanovsky)、当时最先进的细菌过滤器(图片来自网络)
1898年，荷兰的马提纳斯·贝杰林克(Martinus Beijerinck)在伊万诺夫斯基研究的基础上设计了更加细致的实验，增加了另一种过滤系统，他没想到严格过滤后的滤液仍然能引发健康的烟草植株发生花叶病。
他的实验证实：引起烟草花叶病的病原体比细菌还要小(所以能通过细菌过滤器)，但这种病原体只能在感染的细胞内繁殖，在体外的非生命物质中不能生长。
他认定这种致病因子不是细菌而是一种新的物质，将其称为“病毒(Virus)(拉丁文，意思是植物的汁液、毒素”。
这是世界上第一次被证实有植物病毒存在。
马提纳斯·贝杰林克(Martinus Beijerinck)(图片来自网络)
同样也是在1898年，德国的弗里德里希·洛弗勒(Friedrich Loeffler)和保罗·弗罗施(Paul Frosch)在研究人畜共患、具有极强传染性的口蹄疫病原体时，通过系列实验几乎同时分离出了第一种人畜共患的传染病口蹄疫的病毒性病原，他们发现患口蹄疫动物的淋巴液中含有能通过细菌滤器的感染性物质，首次证实了动物病毒的存在。
这些重要的发现在病毒研究史上具有划时代的影响，为20世纪对病毒的进一步研究奠定了基础。
弗里德里希·洛弗勒(Friedrich Loeffler)、保罗·弗罗施(Paul Frosch)(图片来自网络)
· 阿贝极限
19世纪末，病毒已被证实肯定存在，但为何用当时最先进的光学显微镜始终看不到病毒的踪影呢，德国的恩斯特·阿贝(Ernst Abbe)从理论上分析、解答了这个问题。
阿贝是德国耶拿大学的物理学教授，他从1866年起就与专门制作光学显微镜的卡尔·蔡司(Carl Zeiss)(就是那个赫赫有名的蔡司公司的创始人)开始合作。
阿贝提出的显微镜成像原理及分辨率计算公式对的蔡司公司制作高质量的光学显微镜有重要的指导意义。
恩斯特·阿贝(Ernst Abbe) (图片来自网络)
1873年，阿贝通过理论计算提出了光学显微镜“衍射极限”的概念(被称为阿贝极限)。
光学显微镜以可见光(波长范围在0.38~0.78微米)作为光源，根据“阿贝极限”理论，由于光的基本衍射性质决定了光学显微镜无法实现0.2微米(约可见光波长的二分之一)以下的分辨率。
那个时代光学显微镜技术的发展，使科学界对细菌(结构简单的单细胞微生物)的研究逐渐深入(细菌按形状可分为球菌(直径0.2~1.0微米)、杆菌(宽1微米、长2微米)和螺旋菌，尺度均在光学显微镜的观察范围之内)，多种疾病的病原菌陆续被发现。
基于阿贝的理论分析，科学界明白了那肯定存在的“病毒”尺度一定小于0.2微米，以可见光为光源的光学显微镜看来是无法看到病毒真身了。
怎样让肯定存在的病毒现出原形？
怎样才能进一步提高显微镜的分辨率？
“阿贝极限”是否能突破？科学界一直为此在努力。
谁也没料到是：科学界竟然被“阿贝极限”困扰了多年。
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