明成祖朱棣即位后，改年号为永乐。明王朝经过了几十年的励精图治，国力大大增强。正所谓“盛世修史”，文化建设必须要跟上经济发展的步伐。永乐皇帝也为了继承朱元璋“编辑经史百家之言为《类要》”的遗志，他即位后便下令修一部“凡书契以来经史子集百家之书，至于天文、地志、阴阳、医卜、僧道、技艺之言，备辑为一书，毋厌浩繁！”的中华文化大百科全书。
在翰林院大学士，内阁首辅解缙和其他107人的编修下，于永乐二年（1404年）首次修成《永乐大典》的前身——《文献集成》。但这远远未达到皇帝的期望！明成祖过目后认为“所纂尚多未备”，于是永乐三年（1405年）再命太子少傅姚广孝、解缙、礼部尚书郑赐监修以及刘季篪等人重修，动用朝野上下共2,169人编写。一项文化事业的工程之大，古今罕见。
直至永乐五年（1407年）定稿进呈，明成祖看了十分满意，亲自为序，并正式命名为《永乐大典》，清抄至永乐六年（1408年）的冬天才算正式成书。据《进永乐大典表》载，全书缮写成22,877卷，其中目录就占了60卷，成书共11,095册。朱棣下令编修的这《永乐大典》，内容之广，字数之多，意义之大，都是旷绝古今的。即使是后来编修的《四库全书》也难以与之媲美。也难怪自我感觉良好，号称“十全老人”的乾隆皇帝也作诗“大典犹看永乐传，搜罗颇见费心坚。兼及释道欠精覆，久阅沧桑惜弗全。”赞赏永乐皇帝编纂《永乐大典》的良苦用心。
成书后，到嘉靖四十一年八月，明世宗下令再抄写一部。但《永乐大典》自一成书起，就开始了它颠沛流离的历程。
正统十四年（1449年），南京文渊阁大火，《永乐大典》所据原稿全部付之一炬。
嘉靖三十六年（1557年）四月，宫中失火，奉天门及三大殿均被焚毁，收藏在南京文渊阁的《永乐大典》正本差点毁于大火。
明末清初：正本下落不明，可能已经毁于此时的战火。但也有人说陪葬于永陵。
雍正年间：《永乐大典》副本收藏于翰林院。
乾隆三十八年（1772年）：纪晓岚等人奉命修《四库全书》，发现《永乐大典》已经缺失了2422卷，有千余册不知去向。
在《永乐大典》的得失反复的过程中，不乏奇事和趣事。也常有监守自盗的官员。乾隆三十九年（1774年），四库全书纂修官黄寿龄私自将六册《永乐大典》带回家中，本想把公务带回家，加班加点地干。但他却是个倒霉蛋，途中失窃。乾隆帝指责说：“《永乐大典》，为世间未有之书！本不应该听纂修等携带外出！”下令严查，全城戒严。不久六册书在御河桥边被发现，失而复得，但黄寿龄还是被罚了三年的工资。
咸丰十年（1860）年：英法联军侵占北京，翰林院被劫，多册《永乐大典》被盗，流出海外。
光绪元年（1875年）：修缮翰林院时清查发现已不足五千册。
光绪二十年（1894年）：翁同龠入翰林院清查时仅剩下八百余册。
光绪二十六年（1900年）：义和团围攻东交民巷外国使馆，6月23日，位于英国使馆北邻的翰林院遭纵火，《永乐大典》几乎全部遭到焚毁，所余无几。
光绪二十七年（1901年）六月十一日英使馆交回三百三十册大典。
1900年6月，《永乐大典》副本迎来了最后的劫难。当时八国联军进攻北京，与围攻英国使馆的义和团发生冲突。英国使馆毗邻翰林院，在冲突中有人将火把抛进翰林院中，翰林院顿时着起大火，排积成行、一望无尽的藏书遭受空前浩劫。贮存《永乐大典》的敬一亭也被烧毁。“龙式池及井中，均书函狼籍。有绸面华丽之书，皆手订者；又有善书人所书之字，皆任人搬移。”《永乐大典》的大部分在这次浩劫中被焚，剩下的有的被修了工事，有的被垫了马槽。《永乐大典》副本被毁殆尽。
英国人从这次焚毁《永乐大典》的事件中得益最多。英国官员翟里斯从翰林院的废墟中拣得一些《永乐大典》，其中的卷13345还被当做战利品赠送给他的父亲。英国使馆中研究中国文学者见到如此宝贵之书，是平时绝对见不到的，都想拣选，“在火光中觅一路，抱之而奔”。从此，《永乐大典》流散到民间和国外，成为各藏书单位争相收藏的物件。至今，也有多个国家藏着《永乐大典》的副本。
日本向来是拿中国最多的东西的民族。在收藏《永乐大典》的外国当中，日本的收藏是最多的。日本的东洋文库号称世界五大亚洲学研究中心之一，它的许多藏书都来自中国。东洋文库是接收英国人莫利逊的藏书起家的，在莫利逊文库中就有他在庚子事变中得来的5册《永乐大典》。不仅如此，东洋文库还委托北京等地书坊代购《永乐大典》。1943年，大连满铁图书馆的松冈洋右与东洋文库一起，从湖州刘承乾嘉业堂处购得49册《永乐大典》，这些《永乐大典》一直放在满铁图书馆，直到1945年大连被苏联红军占领后，《永乐大典》并没有归还给中国，而是被当作战利品运往苏联。
随着新中国成立，国家的综合国力不断增强，对国宝文物的追查力度的不断加大，逐渐追回了部分的《永乐大典》。现今中国国家图书馆珍藏161册，但这对于《永乐大典》的总数来说，仅仅是九牛一毛，冰山一角，天地一鸥，沧海一粟。
《永乐大典》已难以全数找回，但我们坚信勤劳勇敢的中国人民能够再创造出更加优秀的中华文化。同时《永乐大典》的流失，也告诉了我们，只有国家强大，民族团结，才能守护好老祖宗留给我们的瑰宝，才能保证，中华文化不仅五千年源远流长，也更会经历五万年，也仍然生生不息！
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