松杉灵芝免疫调节蛋白 减轻欧洲紫杉醇的化疗副作用

化疗药虽可杀死癌细胞，却也会伤害正常细胞，引起白血球低下、恶心呕吐等副作用，影响患者的生活品质。如何在化疗过程中趋吉避凶，是现今医疗对于癌症治疗努力的方向之一。

过去已有许多研究指出灵芝里的多糖、三萜，可以在提高化疗疗效的同时，减轻化疗的副作用；而今又有研究证明，灵芝里的另一类活性成分──免疫调节蛋白，也有这个能耐。

2015年九月，由中山医学大学医学研究所教授柯俊良，及其所指导的硕士生侯婷译等，共同发表在国际科学期刊《Journal of Functional Foods》的研究证实，从松杉灵芝（Ganoderma tsugae）纯化而得的免疫调节蛋白（简称FIP-gts），能改善肺癌常用化疗药“欧洲紫杉醇（docetaxel）”对于白血球、骨髓造血机能、骨头和小肠黏膜组织造成的损伤。


保护骨髓造血机能，维持白血球数量

实验进行如下：从实验开始前三天，一直到实验结束，每天都以管喂方式给予正常小鼠FIP-gts，剂量为每公斤体重2克（2g/kg）。在实验正式开始的第一天、第八天和第十五天，额外为小鼠注射欧洲紫杉醇（30 mg/kg）。化疗结束后再继续喂小鼠吃三天的FIP-gts，才将其牺牲，进行相关的分析。

结果发现，只注射欧洲紫杉醇的小鼠，血液中的白血球数量会显着减少，骨髓里脂肪细胞所占的比例会大幅增加；若同时以FIP-gts辅助治疗，则血液里的白血球数量会接近正常小鼠的水准（图一），骨髓里的脂肪细胞也显着降低（图二）。

〔图一〕松杉灵芝免疫节蛋白FIP-gts
辅助欧洲紫杉醇化疗，对血液里白血球的影响

〔图二〕松杉灵芝免疫节蛋白FIP-gts
辅助欧洲紫杉醇化疗，对骨髓细胞的影响

骨髓是生成白血球（还有红血球）的源头，此即我们常说的骨髓造血机能。不过只有红色的骨髓细胞具有造血功能，另一种黄色的骨髓细胞，也就是脂肪细胞，则无此能力。正常情况下，随着年纪增长，脂肪细胞在骨髓所占的比例就会愈来愈多，不过现在不用等到变老，只要施打欧洲紫杉醇就能使这种情况变本加厉。

从实验的结果来看，FIP-gts能减轻欧洲紫杉醇对于骨髓造血机能的抑制，此作用确保了白血球的制造源头。此外，实验也显示，同时给予FIP-gts和欧洲紫杉醇的小鼠，血液里的颗粒球群落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, 简称G-CSF）是单用欧洲紫杉醇的两倍之多。

颗粒球群落刺激因子有促进白血球生成、分化与成熟的作用，再加上先前所说的，骨髓遭受的破坏减少，两相加乘的结果，正是FIP-gts能使化疗小鼠维持正常白血球数量的原因。

 
保护小肠绒毛，减少骨质流失

再者，以FIP-gts辅助欧洲紫杉醇的小鼠，其小肠绒毛的长度，也比较接近正常（图三）。小肠黏膜上有很多绒毛，绒毛里不仅有丰富的毛细血管，负责吸收营养，还有为数众多的毛细淋巴管，负责第一线的免疫。当小肠绒毛受损的影响可想而知，所幸在FIP-gts的保护下，欧洲紫杉醇对小肠绒毛的破坏会比较轻。

欧洲紫杉醇还会损坏骨头，加速骨质疏松的发生。而透过3D立体微电脑断层扫描小鼠的胫骨（位于小腿内侧、负责承载全身重量的小腿骨）、膝盖骨头，以及膝盖上方的大腿骨等，发现FIP-gts可以显着减缓欧洲紫杉醇所降低的骨髓腔内骨头体积百分比（图四）、骨小梁（长出新骨头的来源）数目和骨表面密度，对于骨头有一定程度的保护。

〔图三〕松杉灵芝免疫节蛋白FIP-gts
辅助欧洲紫杉醇化疗，对小肠绒毛的影响

〔图四〕松杉灵芝免疫节蛋白FIP-gts
辅助欧洲紫杉醇化疗，对骨头的影响

提高化疗疗效，抑制肺癌细胞转移

研究者还在体外细胞实验观察到，将5 nM的欧洲紫杉醇和1.2μM的FIP-gts，与非小细胞肺癌细胞培养四十八小时后，存活的癌细胞只剩四成五左右，效果和单用20 nM的欧洲紫杉醇非常接近（图五）。这表示只要与少量的FIP-gts并用，就能使低剂量的化疗药，发挥高剂量时的效果。当化疗药的用量不用那么多，随之而来的副作用自然也不会那么多、那么强。

〔图五〕松杉灵芝免疫节蛋白FIP-gts辅助欧洲紫杉醇化疗
对非小细胞肺癌细胞存活率的影响

实验也发现，欧洲紫杉醇会促使非小细胞肺癌细胞分泌单核球趋化蛋白-1（MCP-1），并提高MCP-1的基因表现量，但若同时给予FIP-gts（0.3、1.2μM），则可把此作用压制下来。

对于肺癌来说，MCP-1不仅会提高蚀骨细胞的活性，使更多钙质从骨头中溶出，还会增强肺癌细胞的侵袭力和移动力，促使其往骨头转移。因此FIP-gts对MCP-1的抑制，一方面为FIP-gts减缓欧洲紫杉醇造成的骨质流失，提供了部分解释；另方面还暗示，FIP-gts可能降低肺癌细胞转移骨头的风险。

以上研究是科学上首次证明，松杉灵芝免疫调节蛋白FIP-gts，对于欧洲紫杉醇有多方面的减毒与增效作用。其实在这一系列实验里，该团队还用了金针菇（Flammulina velutipes）免疫调节蛋白FIP-fve进行同样的实验，对于缓和欧洲紫杉醇毒性的效果，颇能与FIP-gts互补长短。不过若单就“抑制非小细胞肺癌细胞”的作用来看，松杉灵芝蛋白FIP-gts的表现则强过金针菇蛋白FIP-fve。

小小的蛋白，却能扮演大大的角色，令人刮目相看。研究者认为，不论是FIP-gts或FIP-fve，都值得进一歩开发为欧洲紫杉醇的辅助治疗药物，期能为癌症患者减轻化疗的痛苦，并带来更好的治效果。