胃肠间质瘤综合诊治中若干
焦点问题思考
曹 晖，汪 明
中国实用外科杂志,2018,38(5):485-493
胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼用于晚期GIST的治疗取得了卓越的疗效，因此，GIST成为实体肿瘤靶向药物治疗最成功的范例。随着对GIST关注度提高和研究的日益深入，GIST综合诊治相关领域的焦点问题也逐渐浮现出来，这些问题涵盖GIST的诊断、手术治疗、药物治疗及转化研究等各个方面。在精准医疗时代，如何聚焦GIST综合诊治的焦点问题开展规范化、标准化、个体化、精准化的临床综合诊治，同时开展设计严谨、跨学科合作、多中心的科学研究，值得探索和思考。
20年前，日本学者Hirota等发现了在胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）中存在KIT基因的功能活化突变，揭示了GIST发病机制中最核心的分子改变，这一发现颠覆性地推进了GIST基础研究和临床诊疗的进程。在这之后3年内，小分子酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）被尝试用于1例传统治疗手段失败的晚期GIST病人的治疗并取得意想不到的疗效，随即在世界范围内相继启动的几项临床Ⅱ期研究的循证医学证据结果推动下，IM顺利获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于GIST治疗，并由此开启了GIST临床诊治的全新时代。目前，IM靶向治疗GIST成为了实体肿瘤靶向治疗时代成功的典范之一。
本文围绕GIST诊治中焦点问题进行阐述，以期为临床提供线索和思考。
GIST的诊断包括病理学诊断和影像学诊断。目前，GIST在病理学诊断方面已经相对明晰，但是其中涉及野生型GIST的部分仍存在一定争议和未知，因此，也成为GIST病理学领域的一大焦点问题。影像学技术虽然尚无法挑战病理学在GIST诊断中的地位，但其在GIST病人术后的靶向药物治疗过程中发挥重要的疗效预测和不可或缺的评估作用，近年来日益成熟的功能影像学技术在该领域的发展和运用是临床关注的另一个焦点问题。
1.1 野生型GIST的诊断越来越受到重视 野生型GIST是目前GIST研究领域的热点之一和临床诊治的一大难点。KIT和PDGFRA基因突变是GIST发生中最重要的分子事件，约10%～15%的GIST不存在上述基因已知突变热点的突变，即野生型GIST。虽然这一亚群在GIST中所占的比例并不大，但是由于其在发病机制和生物学特性方面与突变型GIST存在显著差异，因此，其临床诊断与治疗策略也有一定特殊性。
IM治疗野生型GIST还存在相当大的未知性。目前已知，野生型GIST对IM敏感性显著低于KIT基因外显子11突变的GIST［1-2］。野生型GIST治疗上的困境其实是由于对其亚群遗传学改变的不确定性造成的。野生型GIST中，极少一部分可能存在KIT/PDGFFRA基因的非常见位点突变，即并非真正的“野生型”，这部分野生型GIST可能对传统的一线靶向治疗仍敏感，如果能够通过增加检测位点来鉴定出这部分GIST，将能使其从靶向治疗中获益。而其余部分确实不存在KIT/PDGFFRA基因突变的GIST，其实也涵盖了多种由不同分子改变导致的各野生型GIST亚群，这些分子改变包括SDHx（SDHA/B/C/D）突变、BRAF、KRAS或神经纤维瘤病-1型（NF1）基因的突变［3］。携带有不同的分子改变的野生型GIST的临床表现和治疗反应也大相径庭，部分合并胚系突变者还可合并临床综合征的表现。根据琥珀酰脱氢酶（SDH）复合物功能是否存在完整，可以大体分为无SDH功能缺陷的家族性GIST和SDH功能缺陷的GIST。前者包括了KIT基因胚系突变相关GIST、PDGFRA基因胚系突变相关GIST以及NF1相关GIST；后者包括Carney三联征相关GIST和Carney-Stratakis综合征相关GIST［4］。
在治疗策略方面，KIT或PDGFRA胚系突变GIST对IM治疗的反应与相应体细胞突变的散发性GIST相似（原发耐药的PDGFRA D842V尚未见报道存在胚系突变）。NF-1相关GIST的预后及对IM治疗的反应在不同的报道中结论存在矛盾，有待进一步研究。SDH功能缺陷型野生型GIST对IM治疗不敏感，但是其肿瘤生物学行为惰性，自然病程长，且往往伴有反常的早期转移及多病灶性生长。目前认为，扩大手术或重复手术无法改善病人生存，疾病的进展更多是与肿瘤的生物学行为而非手术方式相关。手术仅限于初诊时采用，二次手术仅用于存在合并症（如梗阻、出血）的情况下，而在无合并症情况下，随访观察（wait-and-see）的非手术治疗策略可能更合理［5-6］。
野生型GIST后续研究的重点应该聚焦于寻找KIT/PDGFFRA基因突变之外能够导致肿瘤发生的基因及其下游的信号转导通路改变，即GIST发病的替代机制，只有从分子水平揭示这一类GIST的发病机制并根据其分子改变制定相应的治疗决策，才有可能从根本上使治疗更符合精准医学的理念。
1.2 影像学评估在GIST诊治中发挥重要作用 影像学是目前临床评价腹部肿瘤靶向治疗疗效的常用手段，主要包括CT、MRI和正电子发射型断层成像（PET），其中CT 检查是目前肿瘤靶向治疗临床评效较为常用的手段。目前国际上公认的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）形态学标准仅考虑肿瘤体积因素，无法反映靶向治疗早期的肿瘤组织成分改变，尤其对于囊变导致体积增大病例无法进行客观评估。针对RECIST 标准存在的问题, Choi 等结合病灶增强CT 值的变化率提出了新的GIST 靶向治疗评效标准（Choi标准），尤其适合靶向治疗后肿瘤囊性变明显的病例。但是Choi 标准评效也存在缺陷之处，如靶向治疗有效的病灶可同时伴发瘤内出血等改变导致CT 值不降反升, 出现评效偏倚。另外，CT技术本身存在组织对比分辨率相对较差及存在生物辐射损伤, 不适合在短期内(数天或数周) 反复应用的缺陷［7］。
影像学形态指标在GIST靶向治疗评效应用的局限性使得研究者将更多的目光投向功能影像学领域。PET是研究较早且得到较广泛认可的能够早期评价GIST靶向治疗疗效的功能影像学手段。靶向治疗过程中SUV值的变化可早期判断疗效，因此，NCCN指南及国内专家共识均明确指出，PET技术可用于需要早期判断靶向药物疗效的病例，但受制于其高昂的价格以及部分GIST病灶治疗前在PET上即表现为低摄取等因素，使得这一检查手段无法在临床广泛推广。
为了克服上述影像学评效手段的局限性，在后Choi时代，临床上开展了一系列积极的探索，其中之一即对现有评效标准进行改良，如仍以肿瘤体积作为核心参数，但由医生判断的肿瘤活性部分作为靶病灶的mRECIST和vRECIST等［8］。多种新标准的提出固然有助于弥补传统标准的缺陷、推广多参数联合评效的积极意义，但不利于统一标准进行多中心大样本验证，且多标准并存也难免造成临床医生实际操作时的困惑。为此，新的功能成像手段的开发可能是更具有临床应用前景的一个方向。
单能CT可有效提高Choi标准效能，更精确地反映肿瘤靶向治疗后的血供变化进而反映疗效。磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是目前GIST功能成像领域研究相对较成熟的方法之一。有研究发现，MRI-DWI评价GIST 靶向治疗疗效的效能与PET 相当［9］。除了DWI，近期其他一些新的扩散模型也开始应用于腹部肿瘤的靶向治疗评效，已有报道其中部分模型可用于GIST对IM或二线靶向药物舒尼替尼（sunitinib，SU）的疗效的预测［10-11］。此外，针对二线靶向药物SU以VEGFR为治疗靶点的特性，通过血流动力学变化反映血管生成的磁共振动态增强扫描（DCE-MRI）图像成为另一项受到关注的MRI 功能成像手段［12］。除上述已经进入临床应用阶段的功能影像学新技术外，还有一些GIST功能影像学的新探索，如以18F标记的靶向药物IM或其水解产物作为示踪剂进行PET扫描，有助于更早期对靶向药物疗效进行预测及耐药病灶的检出［13］，其中有些技术已经完成了动物体内外实验的研究，但要进入临床应用还有不少实际问题需要克服。
肿瘤影像学中的人工智能化应用如图像纹理分析也显示了良好的前景，该技术可提供医生主观无法评判的信息并通过量化描述对肿瘤治疗疗效进行预测，可以较低成本改善临床治疗决策, 未来应用价值值得期待，是近年来影像学重要的前沿进展之一［14-15］。
纵观影像学技术在GIST中靶向治疗的影像学评效的发展历程，经历了从形态到功能、从单一径线到多指标联合的发展过程。当前的GIST影像学发展趋势已经从早期以如何诊断和鉴别诊断为主要目的的形态影像学，向如何早期预测疗效和有效监测疾病进展为目的的功能影像学发生转变。随着个体化精准医疗理念的深入，及多学科诊疗协作组模式的推广，影像科医生已经成为继病理科医生以外另一个不可或缺的团队核心成员。临床医师在整个多学科协作诊疗的过程中需要与影像科医生保持无缝衔接，加强临床反馈，与影像科医生共同提高，充分利用病例资源优势开展跨学科联合设计的临床试验，以期获得高证据级别的肿瘤疗效预测和评价标准。
GIST的一系列外科手术原则均已在外科界达成了共识，2015年我国《胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识》［16］等对此已有较为明确的表述。目前GIST外科治疗领域聚焦的问题主要为小GIST的外科处理原则和晚期（复发或转移性）GIST的外科处理和干预。
2.1 小GIST的浆膜外科与黏膜外科之争 根据国外大宗尸检报告，胃的微小GIST的检出率高达20%～30%［17-18］，因此，这部分小GIST中的绝大多数应属于惰性生物学行为，一般不需要进行手术干预。基于此，国内外专家共识已经明确了这部分GIST的处理原则，尤其是NCCN指南有专门针对胃小GIST（直径＜2 cm）的诊疗路线图，即根据病变是否合并有超声内镜下高危因素来决定手术切除或定期随访［19］。但有不少病人对于定期随访的治疗决策存在疑虑和担忧，其原因包括：（1）大多数GIST无法在内镜下取得明确的病理学证据，在手术切除之前无法明确GIST诊断是否无误。（2）担心随访间期内出现疾病较快进展错失最佳手术时机。（3）难以接受反复的内镜检查。在此背景下，小GIST的外科介入时机和内镜处理成为GIST临床诊疗中的一个焦点问题。
外科的介入时机在国内外专家共识，尤其是中国GIST外科治疗共识中已明晰表述，即直径＜2 cm 的胃GIST如未合并有超声内镜下高危因素，并无手术指征。外科手术具有“双刃剑”的特性，为了一个可能终生稳定的偏良性病变贸然施以手术显然并不合适。依笔者团队的诊疗经验，直径＜2 cm的GIST出现症状或快速增大趋向恶性变的可能性极低，即使在目前常规的随访间期内出现增大，也能够较容易地通过微创手术施以治疗并不会增加病人的创伤及疾病进展风险。但是直径2 cm是否就是判断是否手术介入的最佳时机，或者2 cm是否就是预测小GIST是否会出现进展的最合适截断值？有学者认为可能有更小的截断值（如14 mm［20］甚至9.5 mm［21］）有助于预测小GIST是否会发生随访中的进展。当然上述均是基于回顾性的数据进行的研究，目前并不足以影响临床医师进行小GIST治疗决策的选择，但均是有积极意义的探索，对于今后利用国内丰富的病例资源开展合理设计的前瞻性临床研究有一定借鉴意义。
在此背景下，内镜治疗小GIST的合理性和可行性已经受到关注。目前较成熟的内镜下治疗技术包括内镜下圈套术（EBL）、内镜黏膜下切除术（ESD）、内镜黏膜下剜除术（ESE）、内镜全层切除术（EFTR）和黏膜下隧道内镜切除术（STER）等，用于治疗胃黏膜病变，近年来陆续在GIST领域也有应用［22］。一些研究结论肯定了上述内镜技术的安全性和微创优势，但缺陷是其样本量往往较小且随访周期相对较短（一般＜2年），进而也导致了小GIST的内镜治疗始终无法被外科医师广泛接受，难以在目前成为指南或专家共识的推荐意见选项。
小GIST的浆膜外科和黏膜外科之争其实由来已久。从内镜医师的角度来看，小GIST的内镜下检出率如此之高，在病人有治疗意愿和医师有治疗手段的情况下，施以合理的内镜下技术予以切除病灶消除病人顾虑实在无可厚非，即使部分体积较大的GIST，对于有丰富经验的内镜治疗中心或内镜医师来说，内镜下全层切除+钛夹关闭创面技术可以保证切除的完整性和安全性。从外科医师的立场来看，GIST的本质决定了其起源部位在胃的固有肌层，治疗难度远超过黏膜病变，切除不足或导致肿瘤破损以及穿孔屡有发生，往往使原本无须过分干预的病情复杂化，甚至出现出血穿孔等危及病人生命的情况发生。联合内镜技术和腹腔镜技术的双镜联合技术（laparoscopy-endoscopy combined surgery，LECS）的出现能够在一定程度上解决上述问题，在国内外的研究中显示了其在胃GIST 治疗中的积极价值，特别是对于腔内生长的肿瘤，LECS 可利用胃镜进行肿瘤的准确定位，再以切割缝合器行胃楔形切除，从而使正常胃组织切除减到最少，既减少胃变形又可保证肿瘤的完整切除［23-24］。但是LECS的一些局限性（主要是对设备的要求和内外科医生协调程序上的复杂性）决定了这一技术难以在现阶段和目前体系下解决所有小GIST的治疗问题，且由于现有LECS的研究选择对象有限且均为回顾性研究，需要大样本、长期随访的前瞻性研究对其结论加以证实。
从目前来看，小GIST的浆膜外科和黏膜外科之争必将会持续较长的一段时间。笔者认为，对于胃小GIST的内镜治疗应综合病人病情（包括肿瘤大小、部位、大体生长方式、病人治疗意愿）和医者技术（包括内镜下治疗的软硬件实力、并发症的预警防范和损伤控制能力）来做个体化决策。外科医师无法阻止小GIST的内镜治疗，对其全盘否定似乎也并不合理，因为部分体积小且突向腔内的微小GIST（micro-GIST）往往源自固有肌层浅部，内镜处理完全安全可行，凸显微创的巨大优势。但是内镜医师过度依靠内镜切除技术来开展GIST的治疗则应避免。笔者曾听取一位内镜医师所做报告，其中提到他个人处理最大的胃GIST直径＞6 cm，使用的技术是EFTR，并称将肿瘤在胃腔内切碎后部分经内镜取出标本，部分进入消化道自行排出。笔者对此存在担忧：且不论如此大的肿瘤行全层切除是否会有腹腔内播散的风险，将一个具有一定恶性潜能的肿瘤在胃腔内切碎后经消化道取出或自主排出，对其病理学分级的判断如何准确评估？治疗方式是否合理、合情、合适、合法，实在值得商榷和反思。
胃小GIST的最合理化治疗，首先需要的是外科医师和内镜医师精诚合作，以学科合作的态度携手开展，相互补缺，共同提高。外科医师不该把内镜医师的介入看做对自身传统领域的挑战和威胁，内镜医师也不该把内镜治疗作为自己的技术秀场盲目挑战禁区。
2.2 外科手术如何成为靶向治疗时代的柳叶刀 外科手术是原发可切除GIST的惟一根治性治疗手段，然而，>20%的病人在初诊时已发生转移，另外，即使经过根治性手术，高危GIST的局部复发率仍高达40%～50%［25］。高复发风险的GIST术后接受IM辅助治疗可以显著降低复发风险，此外IM被用于治疗晚期GIST病人并为其中已经丧失手术机会的病人治疗带来了根本性的改变。
IM用于GIST治疗之前，外科手术被用于治疗复发转移性GIST病人以期有限延长生存期实属无奈之举。一些情况下，外科手术也是晚期病人出现出血、穿孔、梗阻等并发症时的被迫选择。然而，单纯外科手术在此部分GIST病人中的效果差强人意。目前，IM、SU和瑞戈非尼已经分别成为治疗复发转移性GIST的标准的一、二、三线药物，这一系列TKI大大地延长了复发转移性GIST病人的生存期，但是不容忽视的是，随着用药时间的延长，大部分病人最终将不可避免地发生耐药，高肿瘤负荷往往预示病人的不良预后，理论上也会增加发生继发分子改变事件（继发突变）的概率［26-27］。因此，肿瘤减负荷手术用于复发转移性GIST，有助于肿瘤减负荷、消除已经或潜在可能发生耐药突变的肿瘤克隆，使接受IM暴露的肿瘤细胞数量最小化从而降低发生继发突变的概率和配合药物更好地发挥作用遏制疾病的进展速度。
越来越多的单中心、小样本、回顾性研究均证实了晚期GIST手术治疗的安全性和有效性［28-30］，然而迄今为止，尚缺乏足够的循证医学证据支持。但是从将来的发展趋势来看，外科医师的介入需要在充分评估靶向药物治疗效果的基础上开展，适时的介入不仅有助于提高病人的生活质量还能有效延长生存期。与晚期胃癌或肠癌相比，在TKI药物治疗下，大多数晚期GIST的病程进展相对缓慢，仅有少部分病人会表现为短时间内多病灶广泛进展。在病灶缓慢进展的病程中，往往表现为在部分病灶维持稳定（即IM有反应）的同时，出现部分病灶的进展（IM抵抗）。外科手术治疗的成功与否在于能否在病人体内病灶广泛进展之前适时有效介入，手术治疗的目的在于完整切除IM抵抗病灶，并在不增加风险的前提下尽可能多地切除IM有反应病灶。部分已有的临床证据显示，手术对IM有反应的复发转移性GIST病人的效果显著优于IM抵抗或全身进展者［31］。但回顾性研究中普遍存在无法避免的入组病例的选择偏差，即疾病稳定或局限进展的病人本身相对于广泛进展的病人有生存优势，外科手术在无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）上的贡献较难进行精确分析。
复发转移性GIST有时会不可避免地产生一系列需要急诊外科手术不得不介入的临床症状（如严重的消化道出血、严重梗阻、穿孔等），毫无疑问，这部分病人外科手术指征明确，应当在充分医患沟通的前提下介入，但往往此时被迫处理急诊情况的外科医师其资历、能力、准备都因仓促上阵而致手术无法达到预期目的。临床上的难点在于复发转移性病灶产生临床症状，但又不属于上述急诊手术指征的情况下如何抉择手术。笔者团队从经治的数十例晚期再次手术的病人情况分析认为，外科手术对于IM治疗有一定反应（部分缓解、疾病稳定或局限性进展）的复发转移性GIST病例或出现并发症或急诊情况者的价值是明确的，积极适时的外科手术干预不失为提高病人存活率和生活质量的有效手段［32］。
外科手术治疗与分子靶向治疗的关系不应是排他的、各自独立的，而应当是有机组合、相互交织、互为补充的。随着研究的深入，尤其是前瞻性研究的开展，外科手术在晚期GIST治疗中的地位将最终得以被确立和明晰。
与IM显著延长晚期GIST病人生存期相似，IM辅助治疗可以明显改善中高危复发风险GIST病人的预后。目前，对具有显著复发风险的GIST病人术后需要接受辅助治疗在临床上已经形成高度共识，但对其最佳治疗时限以及对中危GIST病例的获益仍有一定探索空间，也是当前GIST药物治疗领域的焦点问题。除此以外，IM乃至SU治疗失败后的GIST治疗仍困难重重，部分试验中的新药显示了一定的疗效，值得予以关注。
3.1 辅助治疗疗程的不断探索 GIST的辅助治疗始于由DeMatteo等［33］启动的Z9000二期随机研究，在其基础上，IM辅助治疗正式成为治疗选项（得到美国FDA适应证批准）的理论依据则是一项双盲随机对照三期研究（ACOSOG Z9001）［34］。上述2项研究以安慰剂组或随访组作为对照，回答的临床问题是是否应该使用辅助治疗，可以看作GIST辅助治疗研究的先驱。其后的一项研究SSGXVⅢ三期随机研究［35］则是对GIST辅助治疗最佳时限的探索。该研究发现对复发风险的病人给予术后IM治疗36 个月较12个月能明显改善其无复发存活率（RFS）和总存活率。之后，Raut等［36］启动了一项二期、单臂、多中心的前瞻性临床研究（PERSIST-5），首次尝试对高危病人行辅助治疗时限延长至5年，结果显示，延长辅助治疗使病人无病存活率（DFS）及OS得到进一步延长，且安全性良好。PERSIST-5研究作为一项单臂研究限制了其结果成为高级别循证医学证据。目前，国内一项三期临床研究（FAITH研究）以及欧洲的一项三期临床研究SSGXXⅡ正在开展，有助于进一步解答是否需要延长高危病人的辅助治疗时限。
目前国内外专家共识对于高危GIST术后辅助治疗的推荐主要是基于SSGXVⅢ的结果，即至少3年的辅助治疗。但是可以预见FAITH研究和SSGXXⅡ研究的结果极有可能将在未来改写治疗共识。然而，令人担忧的是，从数据看，不断延长的IM辅助治疗时限似乎只是在推迟GIST疾病复发的发生，而临床上经常遇到高危GIST在术后治疗3年停药后短期出现复发转移的情况，对于此类病人，难道“药不能停”仍将是最终的治疗选择？作为一种毒性反应相对轻微的靶向药物，IM的治疗安全性的确较高，但延长辅助治疗必将不可避免地带来毒副反应的增加，而且延长的IM暴露时间是否会增加耐药情况目前尚无定论。因此，是否需要针对不同的高危病人量体裁衣制定个体化治疗方案是临床医师关心的问题。值得一提的是，在欧洲的一项中高危GIST辅助治疗研究（EORTC62024研究）［37］中，提出了一个新的临床研究观察终点——无IM治疗失败时间（imatinib failure free survival，IFFS），IFFS可以理解为IM治疗维持有效时间，或者理解为至IM发生耐药的时间。该研究结果显示治疗组与观察组间IFFS差异无统计学意义，即中高危GIST病人无论是否接受IM辅助治疗，其最终发展至IM治疗无效的时间几乎无差异，这对当前的IM辅助治疗模式提出了一定的挑战，这是否意味着临床医师应该把关注的重心从病人DFS转向IM耐药时间？
FAITH研究和SSGXXⅡ研究的结果短期内尚不可用，因此，在之后可预见的一段时间内，高危GIST病人的辅助治疗时限之争必将延续。在目前IM有效性和安全性相对较高，且IM治疗成本不断下降的大背景下，高危GIST病人的术后辅助治疗应该以3年辅助治疗为基石，在此基础上对部分合并极高危因素的病人积极探索延长治疗的获益。虽然GIST病人复发的极高危因素目前尚未得到全部确认，但肿瘤破裂、巨大直径（＞10 cm）、极高核分裂像计数（＞10/50HPF）应该被视为极高危因素。除此以外，国内外学者还对其他一些临床病理参数的应用价值进行研究，如笔者团队曾对GIST术后IM辅助治疗停药后复发的危险因素进行分析，认为对肿瘤局部侵犯或肿瘤虽无局部侵犯但Ki67指数＞8%的高危GIST病人应尽量延长辅助治疗［38］。此外在ACOSOG Z9001和SSGXVⅢ研究的长期随访中发现，KIT基因外显子11突变尤其是外显子11缺失突变的GIST病人是能够从IM辅助治疗中取得最明确获益的人群。因此，基因分型也应当在临床医师考虑是否延长辅助治疗时被加以考虑。当然，辅助治疗的延长还必须综合病人的治疗副反应、治疗意愿和经济情况等其他因素。笔者推荐临床医师对于高危GIST病人，尤其是合并可能的极高危因素的病人，积极入组临床研究（如FAITH研究纳入国内近30家中心的病例，在今后1～2年内仍处于入组窗口期），对于不符合入组条件或无入组意愿的病人，充分沟通后进行治疗决策。虽然EORTC62024研究的IFFS结果对当前的IM辅助治疗模式提出了一定的挑战，但是病人的无病生存状态始终是临床医师首先应该追求的目标，即使在目前部分证据提示GIST病人DFS可能并不影响病人的OS的情况下，对符合治疗指征的病人积极地开展辅助治疗仍是临床医师责无旁贷的职责义务。
3.2 GIST治疗新药不断出现 自第1例IM用于GIST病人的治疗后，经过18年的实践摸索，IM、SU和瑞戈非尼分别作为晚期GIST的一、二、三线治疗药物的定位已经确认。但病人一旦表现出对一线药物耐药后，对后续药物的耐药往往也会接踵而至。国内外针对这一问题开展了大量研究，开发出一系列新药（包括：尼罗替尼、马赛替尼、帕唑帕尼、多韦替尼、帕纳替尼、crenolanib、linsitinib等在内的TKI），以及部分免疫治疗方法（如抗CTLA-4 单抗联合抗KIT单抗和LOP628抗KIT人源化IGG1抗体和美登素的偶联药物等）。美国NCCN指南也在最新一次的更新中将依维莫司联合TKI治疗作为晚期GIST三线治疗失败后的治疗选择之一。虽然上述药物对特定病人人群显示临床获益，但尚无足以支持其明确的四线药物地位的循证医学证据出现。在这些新药中，研究结果最值得期待的是达沙替尼和2017年报道的一种新药BLU-285。
在国外最新报道的一项研究中，使用达沙替尼一线治疗转移性野生型GIST获得了与KIT基因外显子11突变类似的高有效率，这说明达沙替尼的抗血管生成作用及其他基因通路的封闭作用在野生型GIST治疗中发挥重要的作用［39］。
一期试验结果显示BLU-285治疗KIT外显子17突变及PDGFRA D842V突变GIST获得良好疗效［40］。其针对传统靶向药物耐药突变型高度有效的特征使其成为当前最值得期待的新药。
4.1 液体活检技术在复发监测中的应用 和其他实体肿瘤一样，限制GIST病人治疗效果和生存的主要因素是难以实现疾病的早期诊断和复发的早期监测。在当前国内外大力推进精准医疗的背景下，近年来液体活检技术开始兴起，并在包括GIST在内的各种肿瘤的诊治中发挥越来越重要的作用。GIST由于发病机制相对明确，分子改变相对单一，故开展液体活检技术相对其他肿瘤有一定优势。2013年ASCO年会上Demetri等［41］最早报道了液体活检技术应用于GIST。发现病人血浆与组织的KIT突变检出一致率达84%，且血浆中的继发突变检出率（47%）高于组织中的检出率（12%）。Maier等［42］也发现GIST病人的循环游离DNA（fcDNA）丰度与疾病进程相关，提示该指标可以作为有效的肿瘤特异性生物标记物。
然而，从技术层面上而言，液体活检仍有不少问题尚待解决。比如CTC的分离鉴定和ctDNA检测的敏感性是限制液体活检技术临床应用的瓶颈。基于上述原因，国内外专家共识认为包括液体活检和二代测序技术在内的新型检测技术可靠性和临床价值尚有待进一步评估，尚不能取代直接测序用于原发GIST的分子检测，但对于进展期GIST，尤其是继发耐药病例，可用于探索性研究。笔者认为，随着液体活检技术瓶颈的消弭，该技术必将在GIST领域大有作为。有条件的中心可以对符合条件的病例开展探索性研究，甚至开展多中心合作，以期早日提出我国的数据。
4.2 IM耐药的分子机制及应对 在IM最初被用于晚期GIST治疗后不久，GIST病人存在IM耐药的问题即已引起了研究者的广泛关注。随着GIST靶向药物治疗即将进入第3个10年，该问题仍未被很好地解决，反而在临床研究中积累了越来越多的靶向药物耐药的病人，因此，对于GIST靶向药物耐药的分子机制及应对策略成为当前GIST研究领域的另一焦点问题。
少数GIST病人在接受IM治疗初期（3～6个月内）即表现为治疗无效，称为原发耐药，多为携带原发耐药突变（如PDGFRA外显子18 D842V突变）者。但更多的耐药出现在治疗的后阶段（初始治疗6个月后），称为继发耐药。继发耐药的分子机制极为复杂，虽然国内外学者已经围绕该问题开展了大量研究，但总体还处于探索的初级阶段。RTK的继发突变是目前相对较明确的继发耐药的分子机制，但其原因目前并不明确。临床上固然有不少病人在接受IM治疗一定时间后出现了继发突变，但是也有相当一部分病人接受了长达数年的IM治疗后却未发生耐药。因此，探究继发突变发生的机制和规律将有助于解决继发突变导致耐药的临床难题。临床医师面对继发耐药的GIST病人应该充分考虑到继发突变的可能，积极、规范地获取进展病灶的组织标本（B超或CT定位下穿刺活检，甚至再次手术）。进展病灶的组织标本对于解决这个临床难题显得尤为重要，其意义不仅在于指导后续治疗，更有宝贵的科学研究价值。笔者团队近年来对每一例接受手术治疗的晚期GIST病人的组织标本进行妥善收集，开展了一系列科学研究，通过深度测序发现，继发突变虽是其中一部分晚期GIST疾病进展的原因，但另一部分进展病例中并不存在继发突变，其他的分子改变可能占据了GIST恶性转归的主导地位。关于无继发基因突变GIST的耐药机制，目前国内外研究更多集中在KIT基因下游传导通路RAS/RAF/MEK/STAT/PI3K/AKT/MTOR的异常活化方面，但限于样本量较小、研究结论缺乏一致性等因素均未能获得一致性结论［43-44］。此外，随着应用时间的延长，IM的生物利用度和血药浓度下降，疗效减弱，亦可导致发生耐药。其他类型RTK的活化也可能引起耐药。这些潜在机制的共同作用导致出现了IM的继发性耐药。
临床上对于IM标准剂量治疗下出现疾病进展的病人应首先检视病人的治疗依从性，排除因未规律服用药物导致的药效下降。尽可能通过血药浓度检测明确IM血浆浓度是否在有效区间，进而决策是否可以通过增加IM剂量重新取得疗效。进展病灶的组织标本获取将对继发突变的检出及后续药物的选择提供重要临床信息，如有条件应尽可能完成。虽然IM治疗失败之后，SU和瑞戈非尼分别是标准的二线和三线治疗选择，可对疾病实现一定程度的控制，但是效果往往差强人意。后续深入的研究对于真正揭示GIST耐药的复杂的分子机制和实现个体化精准治疗及疾病控制具有重要的临床意义。
GIST作为一种被正确认识至今不过20年的少见病种，其所受到的学术界关注程度及其在实体肿瘤靶向治疗领域所发挥的示范作用已超出预期。在当前精准医疗时代的背景下，如何聚焦GIST综合诊治的焦点问题开展规范化、标准化、个体化、精准化的临床综合诊治，同时开展设计严谨、跨学科合作、多中心的科学研究，将是每位从事GIST专业诊治的临床医师所面临的机遇和挑战。
（参考文献略）
（2018-02-06收稿）
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