蛋白作为生命功能的主要的执行物质，蛋白质稳态对细胞功能的正常发挥是至关重要的。在其行使完其功能或者在合成、折叠、转运等过程中，有时会发生错误或损伤时，这时需要及时启动降解和清除计划，如果该过程出现问题，则会引发各种病变。例如，蛋白稳态失衡在一系列的神经退行性病变中是很常见——中枢神经系统的细胞内或细胞外异常聚集着突变或损伤的蛋白，包括阿尔兹海默症、帕金森症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等。
人类细胞中存在两类主要的蛋白质降解途径，即泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体-自噬通路。（细胞内和细胞外的垃圾蛋白清理 | 来源文献DOI: 10.3390/ijms20010210）真核生物80%-90%蛋白质的降解是由泛素-蛋白酶体系统完成的。泛素-蛋白酶体系统（UPS）中，泛素（Ub）用于「锁定目标」，结合到靶蛋白上，形成多聚泛素链【该步也被称为泛素化】；而蛋白酶体（主要是26S蛋白酶体）用于识别、降解带有多聚泛素链的靶蛋白。
（UPS蛋白降解过程示意图 | 来源文献DOI:10.3390/biom4030862）在UPS系统中，泛素是一种由76个氨基酸组成的小分子蛋白质，分子量约8.5kDa，在进化过程中高度保守（如酵母和人的泛素仅有3个氨基酸序列的差别），普遍存在于真核细胞内。泛素分子全长包含7个赖氨酸（Lys）位点（K6，K11，K27，K33，K48和K63）、一个位于N端的甲硫氨酸（Met）位点（M1）以及一个位于C端的甘氨酸（Gly）位点（G76）。根据现有研究，无论在细胞内环境还是胞外反应体系，泛素自身的每个赖氨酸位点以及N端的甲硫氨酸(Met1)位点都可以发生泛素化从而延伸泛素链。泛素化（Ubiquitination）是指泛素在一系列酶的催化作用下对靶蛋白进行特异性修饰的过程（是蛋白质组中最普遍的翻译后修饰之一）。泛素化过程通常需要3种泛素化酶的协同作用：E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶。②E1上的泛素被转移到泛素结合酶E2上，随后泛素连接酶E3非特异性的结合E2，然后把E2带到特异性的靶标蛋白质上（或E3接过泛素，把泛素连到靶标蛋白上）。如果靶蛋白结合单个泛素分子，则称为单泛素化；如果靶蛋白的多个 Lys 残基同时被单个泛素分子标记称为多泛素化；而靶蛋白的单个Lys残基被多个泛素分子标记则称为多聚泛素化。（ 来源文献DOI:10.1016/bs.ircmb.2018.05.012）不同的泛素化链长度及多种多样的泛素化链类型[K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63和Met1 (linear)]在蛋白质活性、蛋白-蛋白相互作用以及蛋白质亚细胞定位中发挥极为重要的调控功能。其中对K48和K63位多聚泛素化的研究最广泛。MET1连接的线性泛素链可以作为NF-κB信号的关键正向调节因子，在肿瘤、炎症和免疫等方面发挥重要作用。
K11与K48结合形成的Lys48/Lys11支链可以加强蛋白酶体的降解，另外K11泛素链还可以调控细胞周期与有丝分裂。
- K27连接的泛素链可以作为DNA损伤反应中蛋白质招募的支架，还参与蛋白酶体信号传导。
- K33泛素链可以调控TCR反应，在的各种生物过程中都有涉及。
K63连接的泛素链修饰和单泛素化修饰可能参与NF-κB信号调节，DNA修复和自噬等功能。
（来源文献DOI:10.1177/0022034520949486）总之，泛素化通过对蛋白质稳定性、活性、亚细胞定位以及与其它蛋白质相互作用等方面进行调控，广泛参与了诸如免疫反应调控、线粒体自噬、DNA损伤修复、细胞周期调控、表观遗传调控、细胞增殖、凋亡和蛋白质降解等几乎一切生命活动的调控。因而一旦失调，就会引发诸如癌症、肌肉营养不良、免疫疾病以及代谢综合征等病变。基于泛素化通路的蛋白降解已被认为是肿瘤及神经退行性疾病的一种极具前景的治疗策略，其中代表性的PROTAC技术和分子胶技术已进入多种癌症治疗的临床研究阶段。泛素化也是一个被严格调控的可逆过程，尤其是去泛素化酶使泛素化修饰具有良好的平衡性。研究表明，细胞内广泛存在许多去泛素化酶（DUBs）。去泛素化酶可移除蛋白质上的单聚泛素分子或多聚泛素链，使泛素化修饰具有良好的平衡性。它主要通过水解泛素羧基末端的酯键、肽键或异肽键，将泛素分子特异性地从连接有泛素的蛋白质或者前体蛋白上水解下来。去泛素化酶对泛素化过程不仅起着抑制作用，而且可以通过分解泛素化抑制因子、再循环泛素分子、校对泛素化进程等方式促进泛素化过程，从而与泛素化系统共同组成一个复杂的调控网络。总而言之，泛素化和去泛素化是一个整体的、动态的、特异性的生物学过程。泛素化和去泛素化的平衡影响了细胞内很多可溶性蛋白质的命运，调节了包括蛋白分选、蛋白降解、DNA修复、转录激活和基因沉默等大量的生物学过程。（泛素化和去泛素化的过程，来源文献DOI：10.1038/nrd.2017.152）自从1975年泛素被发现以来，各类相关研究层出不穷。2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共同获得诺贝尔化学奖。近十年来泛素化相关文章也是日益增多，在2002年PubMed发文数量就达到5000篇，并一直保持增长，2021年就有6875篇。但目前的认知只是冰山一角，很多问题仍有待探索。泛素化在国自然中也是一大热点，中标项目数一直保持稳定的增长，是一个不错的研究方向。（来源：梅斯医学国家自然科学基金分析——medsci.cn截图）
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