诱导多能干细胞（iPSC）的重编程机理在表观层次、转录层次、代谢层次、细胞器层次以及细胞层次等不同层次被广泛研究。然而，重编程中多层次是否及怎样“跨界”调控干细胞命运，依然存在诸多未知。
在该研究中，研究人员着眼于新型转录因子Glis1，它由日本京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授于2011年首次发现的，是联系iPS诱导和细胞核转录后重编排的重要因素。研究发现Glis1不仅促进正常细胞重编程，并且能够实现衰老细胞重编程，由Glis1得到的iPSC基因组更加稳定。结果表明Glis1是一个强有力的细胞命运决定因子。
随后，研究人员运用景杰生物提供的乳酸化修饰抗体，结合染色质免疫共沉淀测序和转录组测序联合分析、靶向代谢物组学等多组学技术，全面解析并归纳了Glis1调控多能干细胞命运的“表观组-代谢组-表观组”的跨界级联反应新机制。
图1 多能干细胞命运调控的 “表观组-代谢组-表观组”的跨界级联反应
阶段1：随机阶段（Stochastic phase），发生在重编程早期，Glis1与体细胞基因和糖酵解基因的启动子结合，关闭体细胞基因的表达，同时开启糖酵解基因的表达。
阶段2：化蛹成蝶阶段（Metamorphosis phase），在这一阶段，线粒体氧化磷酸化未受影响，而糖酵解基因的表达激活，因此促进了细胞从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重塑。上调的糖酵解会产生更多的代谢物：乙酰辅酶A和乳酸。这两类代谢物是酰化修饰的供体，是连接代谢与表观遗传的关键分子。
阶段3：决定阶段（Deterministic phase），阶段2产生的乙酰辅酶A和乳酸，分别通过组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，在染色质水平打开并促进“第二波”基因和多能性基因的转录表达，加速多能性的获得。
图2 Glis1通过组蛋白H3K27Ac和H3K18la，调控多能性基因的转录表达
研究结果证明了转录因子Glis1，通过独特的代谢重塑机制，来实现表观基因组信号的级联扩增。该过程并非从基因组层面完成，需要“代谢”水平跨界来连接，从而形成细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界级联反应。组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，连接代谢组与表观组，在该调控过程中发挥核心作用。
值得一提的是，本研究发现由乳酸产生的新型组蛋白乳酸化修饰调控细胞干性，进一步拓展了我们对于乳酸化修饰的潜在生理病理功能的认识。同时，Glis1不仅在母系细胞中高表达，在病理条件例如癌细胞中同样高表达，提示我们这一跨界级联反应的重要病理意义。这一概念同样适用于众多表观因子，为细胞与发育的生理调控和病理发现提供了全新的理论基础。
参考文献：
1. Di Zhang, et al., 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.
2. Joshua D. Rabinowitz, et al., 2020. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nature Metabolism.
3. Linpeng Li, et al., 2020. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade. Nature Metabolism.
★文末福利★
乳酸化修饰作为代谢重塑的“白天鹅”，已成为备受关注的研究热点。
联系客服
