周围神经病是神经内科一组症状多样，诊断复杂的疾病。对于常见的周围神经病，通过症状和适当的辅助检查并不难诊断，而对于少见的一些周围神经病类型又该如何诊治呢？
近期，JAMA Neurology 杂志发表了由美国 Chen 教授等撰写的一篇综述，通过回顾总结研究证据，详细阐述了少见周围神经病的临床诊治思路和策略。
周围神经病的少见类型
少见的周围神经病的类型包括弥漫性、非长度依赖性周围神经病；多发性单神经病；多发性神经根病、神经丛病、以及神经根神经丛病。
1. 弥漫性、非长度依赖性周围神经病
表现为肢体的麻木、刺痛、疼痛以及无力等。症状可从上肢开始出现，扩展至膝关节水平；并且在疾病早期就可出现近端肢体受累。通常可见不典型的神经病变的表现，包括非长度依赖性分布、急性 / 亚急性起病、非对称性以及运动症状为主等。
可同时累及运动或感觉神经。 感觉性神经病变通常表现为感觉型共济失调（步态不稳、摔倒等），本体感觉通常受损。感觉损害通常为不对称性，并可见到假性手足徐动。
2. 多发性单神经病
通常表现为多根神经分布的症状。比如，患者可能出现右侧腓肠神经、胫神经、左侧腓肠神经、左侧腓神经分布区的疼痛、麻木、无力；而左侧胫神经、右侧腓神经并不受累。
疼痛是最常见的症状，不典型的神经病变的表现包括非对称性、急性 / 亚急性起病、运动症状为主以及非长度依赖性。
3. 多发性神经根病
表现为按皮节分布的症状和体征，根性疼痛是最常见的症状，通常伴有颈部或背部疼痛。神经丛病表现为臂丛或骶丛分布的症状和体征，症状分布在相同的神经丛的神经干或神经束支配区，但并不是同一神经根来源的。神经根神经丛病表现为多个神经根以及臂丛或腰骶丛分布区的异常症状。
少见周围神经病的常见病因
1. 弥漫性、非长度依赖性周围神经病；脱髓鞘性感觉运动性：
急性炎症性脱髓鞘性多神经病（AIDP）、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病（CIDP）、CIDP 变异型、POEMS 综合征、IgM 抗 MAG 神经病、Waldens 巨球蛋白血症、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、白喉毒素及其他物质（己烷、砷、胺碘酮）中毒。
2. 脱髓鞘性感觉性：感觉型 CIDP 或 AIDP、远端获得性脱髓鞘综合征（DADS）、IgM 抗 MAG 神经病。
3. 脱髓鞘性运动性：多灶性运动神经病（MMN）。
4. 轴索性感觉运动性：毒素中毒、急性感觉运动性轴索性神经病（ASMAN）、急性间歇性卟啉症（AIP）。
5. 轴索性感觉性：
副肿瘤综合征（Hu、CRMP-5、amphyphisin）、干燥综合征、化疗药物、维生素 B6 中毒、特发性、HIV、人类 T 淋巴细胞病毒（HTLV）、自身免疫性肝炎、乳糜病、遗传性感觉性自主神经病（HASN）、遗传性共济失调、小脑性共济失调性神经病前庭反射消失综合征（CANVAS）、感觉性共济失调神经病伴构音障碍及外眼肌麻痹（SANDO）、慢性共济失调神经病伴眼肌麻痹单克隆 IgM 蛋白冷凝集素 disialosyl 抗体综合征（CANOMAD）。
6. 轴索性运动性：
ALS、进行性肌萎缩（PMA）、脊髓灰质炎后综合征、HIV、HTLV、西尼罗河病毒（WNV）、肠病毒 D68、不伴传导阻滞的 MMN、放疗、单肢肌萎缩、遗传性运动性神经病（HMN）、脊肌萎缩症（MSA，包括肯尼迪病）、复杂型遗传性痉挛性截瘫（HSP）。
7. 多发性单神经病：
系统性血管炎性神经病（显微镜下多血管炎、Wegener 肉芽肿、结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、冷球蛋白血症、干燥综合征、类风湿关节炎、SLE）、非系统性血管炎性神经病、肿瘤、遗传性压力易感性周围神经病（HNPP）、结节病、淀粉样变性、MMN、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动性神经病（MADSAM）。
8. 多发性神经根病：压迫性（椎间盘突出、颈椎病、骨髓炎、肿瘤）、非压迫性（炎症感染、结节病、肿瘤、放疗）。
9. 神经丛病：压迫性（肿瘤、出血）、非压迫性（炎症感染、结节病、肿瘤、放疗）。
10. 神经根神经丛病：糖尿病性、手术后炎症性、感染性、结节病、肿瘤（白血病和淋巴瘤）、放疗。
流行病学
弥漫性、非长度依赖性周围神经病最常见的是格林巴利综合征（GBS）、CIDP、MMN 以及 ALS。美国 GBS 的发病率约为 1.7-1.8/10 万人年；存在地区差异性：在西方国家以脱髓鞘型为主，而中国 65% 的 GBS 患者为轴索型。除了经典的 GBS 之外，还有一些 GBS 变异型，包括 Miller-Fisher 综合征、多颅神经炎、伴反射消失的单纯感觉障碍，在意大利的发生率分别为 0.05、0.03、0.01/10 万人年。
CIDP 的患病率约为 1.2-8.9/10 万人，一项英国的研究显示 MMN 的患病率为 0.5/10 万人，日本的 MMN 患病率为 0.3/10 万人。最常见的多发性单神经病是系统性和非系统性血管炎性神经病。系统性血管炎的发生率约为 14/10 万人年，其中 30% 的患者伴有周围神经受累。非系统性血管炎性神经病的发生率尚不清楚。
病理生理学
不同的病因导致的病理生理学过程可累及周围神经的不同结构（见图 1）。原发性运动神经元病同时累及中枢和外周神经元的胞体；类似地，代谢性病因所致的神经病变也会导致背根神经节神经元胞体受累。化疗药物可导致轴索结构损害出现神经病变。免疫介导性疾病，比如 GBS、CIDP、副蛋白血症等会选择性累及施万氏细胞和神经髓鞘。一部分 GBS 的变异型会同时使髓鞘和轴索受累。抗 MAG 阴性的 IgM 球蛋白病、遗传性神经病也会出现髓鞘和轴索同时受累的情况。
图 1. 周围神经病的病理生理学
许多代谢性和炎症性疾病除了直接导致外周神经和神经元胞体损害之外，也会导致神经血管损害间接导致神经缺血性病变。原发性血管炎和其他免疫性疾病也可能导致神经的供血血管损害。渗透性疾病，比如结节病和淀粉样变性中可出现神经鞘膜、神经束膜、神经外膜中物质聚集。在结节型麻风病中，麻风分枝杆菌在细胞间隙内增殖会导致轴索的损害。
诊断性评估
图 2 总结了少见周围神经疾病的诊断性评估流程。
图 2. 不典型神经病变的评估诊断思路
对于这些患者，需要特别注意的是明确不典型的神经病变特征，比如急性 / 亚急性起病、不对称性、以及运动为主型等。除此之外，需要进行 EMG/NCS 检查以进一步明确神经损伤的类型（运动 / 感觉神经受累）以及潜在的病理生理学（髓鞘 / 轴索受累）。
对于脱髓鞘型神经病变，进行腰穿检查评估是否存在蛋白和 / 或白细胞数增加对于诊断很有帮助。感觉性神经病的患者通常需要评估干燥综合征相关抗体、抗核抗体、ESR、CRP、副肿瘤相关标志物以及维生素 B6 水平。此外需要考虑进行的检查还包括 dSDNA、乳糜病相关检查、抗平滑肌和抗线粒体抗体。
疾病修饰治疗
对于这些疾病，常见有效的治疗方法包括皮质类固醇激素、静脉内免疫球蛋白注射（IVIGs）、血浆置换以及其他免疫抑制剂治疗。对这些疾病类型的准确分类十分关键，因为每种疾病对不同治疗的反应不同。
1. 格林巴利综合征：
许多研究评估了类固醇激素、IVIG 以及血浆置换治疗对 GBS 恢复程度和比例的效果。一项纳入 587 例激素治疗患者的系统综述显示激素并不能显著加快 GBS 患者的康复，也不能影响患者长期预后。与此相比，研究显示血浆置换可以增加患者康复率以及完全康复的可能性，减少遗留严重无力的风险。而一项研究显示，IVIG 在改善患者 1 个月残疾程度方面疗效与血浆置换类似。
2. 慢性炎症性脱髓鞘性多神经病：
不像 GBS，CIDP 的患者可采用类固醇激素、IVIG 或血浆置换治疗。一项系统综述显示，IVIG 治疗与安慰剂相比，可降低 CIDP 患者残疾程度。一项纳入 32 例患者的小规模研究显示血浆置换与 IVIG 治疗相比在患者 6 周残疾程度评分方面无显著差异；类似地，另一项研究也显示 IVIG 与类固醇激素治疗疗效相当。
3. 副蛋白相关的脱髓鞘性神经病：IgA 和 IgG 相关的脱髓鞘性神经病患者与 CIDP 患者类似，对免疫相关治疗的反应良好。而与之相比，IgM 抗 MAG 神经病对免疫抑制性治疗效果不佳。在骨硬化性骨损伤的情况下，POEMS 综合征可导致脱髓鞘性神经病；对于存在单克隆浆细胞的患者，高剂量马法兰外加细胞干细胞移植可到达 75% 的 5 年疾病无进展的生存率。
4. 多灶性运动神经病：
多灶性运动神经病的一线治疗为 IVIG。一项纳入 4 项随机临床研究的系统综述显示，78% 的采用 IVIG 治疗的患者症状改善。尚没有类固醇激素治疗 MMN 的随机对照临床研究，基于病例报道的结果不支持采用激素治疗。
5. 血管炎性神经病：
非病毒相关性系统性血管炎通常采用类固醇激素和环磷酰胺治疗。利妥昔单抗是另一治疗方法，且研究表明在抗中性粒细胞胞浆抗体相关的血管炎中，利妥昔单抗疗效与环磷酰胺相当。在症状缓解后，通常给予咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤或利妥昔单抗治疗 24 个月进行维持治疗。
6. 糖尿病性肌萎缩：
在糖尿病腰骶神经根神经丛病的患者中仅有一项随机临床研究，该研究显示甲基强地松龙可缓解神经病理性疼痛，但并不能减少神经系统症状。
总结
出现关键性警示体征，比如非长度依赖性分布、急性 / 亚急性起病、非对称性、和 / 或运动为主的症状，可增加少见周围神经病的诊断可能性。
明确这些疾病的定位对于诊断性检查和治疗十分重要。电生理学检查对于对于早期诊断十分关键，可提供有关神经损伤定位和病理生理学机制相关的信息。
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