在9月份召开的美国心衰学会2016年会上，TACTICS-HF研究结果公布，并同步发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）。该研究结果显示，对急性心衰（AHF）住院患者，在标准呋塞米治疗基础上加用托伐普坦，可以更大程度地减少体重和体液，但并没有达到其预设的主要终点：8小时和24时呼吸困难均达到中等以上缓解的人数比例。近日，首都医科大学附属北京安贞医院刘彤教授针对TACTICS-HF研究的设计和重要结果进行了深入解读。
刘彤：这项研究的题目是Targeting Acute Congestion with Tolvaptan In Congestive Heart Failure，评估托伐普坦对于急性充血性心衰的有效性和安全性，简称为TACTICS-HF。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在美国18个研究中心入组了257例患者，托伐普坦组129例患者，安慰剂组128例患者，入选前24小时之内有急性心衰（AHF）发作，休息或轻微活动时有呼吸困难，BNP>400 pg/ml或NT-ProBNP>2000 pg/ml，至少有一项下述症状：端坐呼吸、四肢水肿、颈静脉怒张（JVD）、肺啰音或X线显示充血。入选患者没有左室射血分数（LVEF）标准，入选时Na+<140><90 mmhg）、严重肾功能不全（cr="">3.5 mg/dL）及透析患者，以及接受静脉血管活性药物治疗（使用血管扩张剂或正性肌力药物）患者。患者随机分组后在0、24和48小时分别给予30 mg托伐普坦或安慰剂。所有患者使用的袢利尿剂剂量固定，这些患者实际使用呋塞米剂量每天平均为71mg。
刘彤：该研究与以往的一些研究如EVEREST、QUEST和AQUAMARIN既有相同也有不同之处。相同的是这些研究均显示：加用托伐普坦可增加尿量、减轻体重，也都可以缓解呼吸困难，但是呼吸困难缓解的时间不同。EVEREST研究中托伐普坦组24小时呼吸困难显著改善，AQUAMARIN研究中托伐普坦组12小时呼吸困难改善显著超过对照组，而本研究中到48小时呼吸困难改善才达到显著差别。
刘彤：也可以这么说。TACTICS-HF研究的主要终点是，用Likert量表定量评价8小时和24小时呼吸困难达到中等以上缓解且不需要额外治疗的患者比例，这并非是常规的评估方法。TACTICS-HF研究没有达到其主要终点，可能与以下因素有关。（1）呼吸困难是非常复杂的，不仅涉及病理生理，也涉及心理；有心源性呼吸困难，也有非心源性呼吸困难；左心衰、右心衰的呼吸困难也不同。（2）临床试验中用Likert量表来定量评价呼吸困难是不完美的，主观性相对较强。（3）虽然两组24小时呼吸困难达到中等以上缓解没有统计学差异，但托伐普坦组患者的尿量增加、体重减轻；而且，48小时和72小时呼吸困难均达到中等以上缓解的患者比例，托伐普坦组高于安慰剂组（30% vs. 18%，P=0.022），同时托伐普坦组72小时时需要额外治疗来消除淤血的患者比例更低（39% vs. 53%，P =0.047）。这说明，托伐普坦的祛淤血与临床呼吸困难症状的改善有一定的滞后效应。
刘彤：是的。该研究中用药24小时后托伐普坦组肌酐水平升高0.13 mmol/L，而对照组只升高0.04 mmol/L。不过，托伐普坦组肌酐水平迅速回落，而对照组是逐步上升，到72小时时托伐普坦组肌酐水平较基线升高0.03 mmol/L，而对照组升高0.06 mmol/L，但这些都是微小的变化，没有临床意义。
利尿过度可导致肌酐升高。理论上讲，作为排水利尿剂，托伐普坦可使血浆渗透压增高，使周围组织的水分吸收入血管中，不容易导致肾损伤。本研究可能使用的托伐普坦剂量比较高，肌酐总体升高幅度绝对值不高且为一过性，不是大问题。
刘彤：美国是最早批准托伐普坦上市应用的国家，甚至早于其原研国日本。同时美国也是托伐普坦价格最高的国家，15 mg一片托伐普坦需要300美元。目前美国批准托伐普坦用于低钠血症，美国心衰指南也推荐托伐普坦用于心衰低钠血症常规治疗方法无效的患者。
本研究原本计划拓展其在一般心衰患者中的应用。但本研究显示，从48小时起托伐普坦显著改善呼吸困难，在美国使用48小时托伐普坦就需要花费大概1200美元，性价比不高。
刘彤：我只讨论药物本身，而不涉及药物经济学。无论急性心衰还是慢性心衰，神经内分泌的控制和平衡是核心。袢利尿剂是心衰充血的主流治疗，但其固有的缺陷使其不可能成为一种理想的治疗方法。
血管加压素受体拮抗剂普坦类药物能快速安全地消除多余的体液，不激活神经激素，不影响肾功能，也不影响电解质平衡，是一种更理想的选择。但其长期研究却得出中性的结果，可能是与呋塞米合用的缘故。
托伐普坦作为加用药物的临床试验已经很多，结果大同小异，包括这项TACTICS-HF研究也没有新的发现，应该开展托伐普坦和呋塞米头对头的研究。日本学者Jujo最新发表的研究将7.5 mg托伐普坦与40 mg静脉利尿剂直接比较，能产生相当的利尿排水效果，但是没有肾脏方面的不良反应和神经激素激活。每产生1000 ml尿量，呋塞米组肌酐增加量是托伐普坦组的2.5倍；托伐普坦组BUN/Cr 比值显著降低，表示肾脏的灌注保留；呋塞米组肾素增高显著高于托伐普坦组。但是，Jujo的研究只纳入60例患者，属于探索性研究，中国医生可以多开展这方面的临床研究。
专家简介
刘彤，现任首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房主任医师，副教授，硕士生导师。毕业于广州中山大学临床医学部，获学士学位，于首都医科大学获得硕士学位和博士学位，在首都医科大学附属北京安贞医院急诊抢救中心和心内科工作20余年。2007~2010年在美国宾夕法尼亚大学心脏中心心衰心脏移植心室辅助项目下作访问学者，并在心内科分子生物实验室进行部分基础研究工作。目前在北京安贞医院心内科马长生教授指导下，参与国家重点专科心血管病学科的大量科研工作，主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究，近5年以第一作者发表SCI文章6篇。
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