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六味地黄系列制剂特点分析
作者：游强蓁 2014级全国中药特色技术传承人才
单位：天津中新药业集团股份有限公司中新制药厂
六味地黄方源于宋代名医钱乙《小儿药证直诀》，为滋阴补肾的代表方剂，由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮六味中药组成。其主要功能是滋阴补肾，用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸痛，遗精盗汗等症的治疗。近二十年来，随着现代中医药理论的发展和制剂技术的突飞猛进，六味地黄制剂得到了极大的发展，不仅拓宽了临床适应症和适用范围，而且成药制剂更具现代中药特征，更符合现代人的用药习惯。本文从以下几方面对六味地黄系列制剂进行综述，为临床应用及质量控制提供参考。
组方特点
六味地黄系列制剂方中重用熟地黄补血滋阴，益精填髓为主药；辅以山茱萸补养肝肾，涩精止遗；山药补脾固肾涩精，以上为本方“三补”方面，用以治本。由于肝肾阴虚常可导致虚火上炎，故佐以泽泻利水，降肾经虚火，牡丹皮凉血清泻肝火，茯苓渗湿利水健脾，为本方“三泻”方面。但本方以补为主，故“三泻”之药用量较轻。补泻并用，甘淡和平，不温不燥，补而不滞，滋而不腻。本方作用和缓，可常服用。
炮制特色
《本草纲目》记载有水蒸法、拌酒蒸法和砂仁酒九蒸九晾法。颂曰：取肥地黄三二十斤净洗，别以拣下瘦短者三二十斤捣绞取汁，投石器中，浸漉令浃，甑上浸三四过，时时浸滤转蒸讫，又曝使汁尽。其地黄当光黑如漆，味甘如饴。须瓷器收之，以其脂柔喜润也。敩曰：采生地黄去皮，瓷锅上柳木甑蒸之，摊令气歇，拌酒再蒸，又出令干。时珍曰：近时造法，拣取沉水肥大者，以好酒入缩砂仁末在内，拌匀，柳木甑于瓦锅内蒸令气透，晾干。再以砂仁酒拌蒸晾。如此九蒸九晾乃止。盖地黄性泥，得砂仁之香而窜，合和五脏冲和之气，归宿丹田故也。今市中惟以酒煮熟售者，不可用。
《中国药典》2015版（以下简称《中国药典》）收载：酒炖法与水蒸法。
（1）取生地黄，照酒炖法（通则0213）炖至酒吸尽，取出，晾晒至外皮黏液稍干时，切厚片或块，干燥，即得。每100kg生地黄，用黄酒30～50kg。
（2）取生地黄，照蒸法（通则0213）蒸至黑润，取出，晒至约八成干时，切厚片或块，干燥，即得。
河南非物质文化遗产炮制技术（禹州）九蒸怀熟地。取净生怀地黄，置缸内，加黄酒适量拌匀，闷润至酒吸尽，置笼屉内以武火加热，用容器收集流出的熟地汁，蒸约48小时至干地黄中央发虚为度。取出，晒一天，拌入熟地汁和黄酒，再蒸24小时，取出，再晒一天，如此反复，蒸晒八次，至第九次将黄酒与砂仁粉一起拌入，蒸24小时，以蒸至内外漆黑，味甜酸无苦味为度，取出，晾至八成干时，切片，晒干，即得。每100kg生怀地黄，用黄酒50kg，砂仁粉0.9kg。
药典地黄炮制，酒炖、清水蒸、怀地黄九蒸九晒，所用辅料不同，成品都为熟地黄，其临床应用是否有差异，还应该加以研究。
《本草纲目》载：颂曰：采白根刮去黄皮，以水浸之，糁白矾末少许入水中，经宿净洗去涎，焙干用。
《中国药典》收载：冬季茎叶枯萎后采挖，切去根头，洗净，除去外皮和须根，干燥，习称“毛山药”；或除去外皮，趁鲜切厚片，干燥，称为“山药片”；也有选择肥大顺直的干燥山药，置清水中，浸至无干心，闷透，切齐两端，用木板搓成圆柱状，晒干，打光，习称“光山药”。炮制：取毛山药或光山药除去杂质，分开大小个，泡润至透，切厚片，干燥。切片者呈类圆形的厚片。
《本草纲目》记载用白矾水去粘液，而现代加工方法用硫磺熏发汗干燥，两者差异较大。随着科技的发展，现在有无硫饮片，能够快速干燥并很好的保留了药材的有效成分，是山药饮片加工的一大进步。
《中国药典》收载山茱萸的酒萸肉炮制方法保留了传统工艺。
茯苓炮制：《本草纲目》记载去皮、去心、去赤筋，《中国药典》记载去皮切片，略有差异。
泽泻炮制：《本草纲目》记载用酒浸，《中国药典》收载为水润，两者所用辅料有差异。
牡丹皮炮制：《本草纲目》记载去皮，清酒拌蒸，《中国药典》收载为直接晒干或刮去粗皮晒干。
泽泻、牡丹皮炮制，《本草纲目》记载均用酒做辅料，而现代炮制不加辅料保留原有药材成分，二者临床使用是否有差异，有待探讨。
制剂特点
六味地黄方传统的剂型为汤剂和丸剂，近年来，多个生产厂家、科研单位、医院制剂室进行了多种剂型改进，现已有多种剂型应用于临床，如颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、口服液、滴丸等，现对相关剂型加以分析。
选用六味地黄系列制剂，包括丸剂（水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸）、片剂、颗粒剂、胶囊、软胶囊、口服液、膏剂、滴丸，对其处方进行对比。各剂型处方没有区别，仅是在山茱萸表述上为酒萸肉或山茱萸（制）不同，山茱萸（制）按照《中国药典》规定应为酒萸肉，故各剂型处方组成一致。
我们对六味地黄系列制剂的国家标准及药品说明书查询，对其功能与主治进行对比。各剂型功能是一致的，都是滋阴补肾，但在主治上表述有差异，六味地黄丸、软胶囊、胶囊、颗粒剂、片剂主治规定相同，用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰漆酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴；六味地黄膏、口服液、滴丸主治规定中，无骨蒸潮热；六味地黄口服液、滴丸主治规定中，无消渴。一般来说处方相同，给药途径功能相同，其主治范围在理论上是相同的，只是剂型不同，制作工艺及所用辅料不同。而六味地黄制剂尚未有因制备方法和所加辅料不同而影响主治的相关报道，因此建议六味地黄系列制剂的功能与主治应统一规范，以利于临床医师正确选用。
六味地黄制剂的用法用量进行对比（表3）
表3 各剂型用法用量的对比
制剂名称 | 用法与用量 | 相当日服药材量 |
六味地黄丸 （水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸） | 口服。 水丸一次5g， 水蜜丸一次6g， 小蜜丸一次9g， 大蜜丸一次1丸，一日2次。 | 水丸：10g 水蜜丸：8.9g 小蜜丸：9g 大蜜丸：9g |
六味地黄丸 （浓缩丸） | 口服，一次8丸，一日3次。 | 9g |
六味地黄软胶囊 | 口服，一次3粒，一日2次。 | 9g |
六味地黄胶囊 | 口服，一次1粒（每粒装0.3g）或一次2粒（每粒装0.5g），一日2次。 | 每粒装 0.3g：8.8g 每粒装 0.5g：8.8g |
六味地黄颗粒 | 开水冲服。一次1袋，一日2次。 | 10g |
六味地黄膏 | 温开水冲服。一次10-15g，一日2次。 | 20g |
六味地黄口服液 | 口服，一次1支，一日2次。 | —— |
六味地黄咀嚼片 | 1次2片，日服2次 | —— |
六味地黄片 | 口服，一次8片，一日2次。 | 8.8g |
六味地黄滴丸 | 口服，一次30丸，一日2次。 | 9g |
各剂型依据其制剂规格，有相应的用法用量，折算成日服药材量，除六味地黄膏略大外，六味地黄丸、胶囊、软胶囊、颗粒剂、片剂、滴丸，基本相当于日服药材量约9克，各剂型无明显差异，因此临床可依据患者需求选用适宜剂型。
六味地黄系列制剂剂型不同，性质各异，故制备工艺存在一定的差异（表4）
表4 各剂型制备工艺的对比
制剂名称 | 药材 | 提取 方法 | 提取 溶媒 | 提取时间 | 提取 次数 |
六味地黄丸 （水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸） | 六味药材 | 粉碎细粉 | — | —— | — |
六味地黄丸 （浓缩丸） | 牡丹皮 | 蒸馏 | 水 | 未注明 | — |
部分酒萸肉、熟地黄、茯苓、泽泻 | 煎煮 | 水 | 2h/次 | 2次 | |
山药、部分酒萸肉 | 粉碎 细粉 | — | — | — | |
六味地黄软胶囊 | 牡丹皮 | 蒸馏 | 水 | 未注明 | — |
酒萸肉 | 回流 | 70% 乙醇 | 2h/次 | 2次 | |
熟地黄、山药、 泽泻 | 水煮 醇沉 | 水 | 第一次2h 第二次1h | 2次 | |
茯苓 | 温浸 | 水 | 1.5h/次 | 2次 | |
六味地黄胶囊 | 牡丹皮 | 蒸馏 | 水 | 未注明 | — |
酒萸肉 | 回流 | 乙醇 | 1h/次 | 2次 | |
牡丹皮、酒萸肉（药渣）、熟地黄、山药、泽泻 | 水煮、70%乙醇树脂洗脱 | 水 | 1h/次 | 3次 | |
部分茯苓 | 粉碎细粉 | — | — | —— | |
部分茯苓 | 水煮 | 水 | 30分钟/次 | 3次 | |
六味地黄颗粒 | 酒萸肉、山药、牡丹皮 | 粉碎细粉 | — | — | —— |
熟地黄、茯苓、泽泻 | 煎煮 | 水 | 2h/次 | 2次 | |
六味地黄膏 | 六味药材 | 煎煮 | 水 | 第一次2h 第二次2h 第三次1h | 3次 |
六味地黄口服液 | 牡丹皮 | 蒸馏 | 水 | 未注明 | —— |
牡丹皮（药渣）、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻 | 水煮醇沉 | 水 | 未注明 | 2次 | |
茯苓 | 煎煮 | 水 | 未注明 | 2次 | |
六味地黄咀嚼片 | 山茱萸、茯苓、牡丹皮 | 超微粉碎 | —— | —— | —— |
熟地黄、山药 | 水煮醇沉 | 水 | 1h/次 | 3次 | |
泽泻 | 回流 | 70%乙醇 | 2h/次 | 2次 | |
六味地黄片 | 山茱萸、茯苓、牡丹皮 | 粉碎细粉 | —— | —— | —— |
熟地黄、山药、泽泻 | 煎煮 | 水 | 第一次2h 第二次2h 第三次1h | 3次 | |
六味地黄滴丸 | 牡丹皮 | 蒸馏 | 水 | 未注明 | —— |
酒萸肉 | 回流 | 70%乙醇 | 2h/次 | 2次 | |
熟地黄、山药、泽泻 | 水煮醇沉 | 水 | 第一次2h 第二次1h | 2次 | |
茯苓 | 温浸 | 水 | 1.5h/次 | 2次 |
传统六味地黄制剂如水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸，为处方中六味中药材粉碎后，和以水或蜂蜜直接制成。随着现代人用药观念的改变，六味地黄方研发出许多新剂型，制剂工艺多采用部分药材粉碎成细粉，部分药材用水煎煮，浓缩成膏，再加入辅料制成；其中软胶囊、胶囊、滴丸、咀嚼片剂型制备工艺中，酒萸肉或泽泻根据其药材成分溶解性能，采用乙醇提取工艺。由于制剂工艺不同，研究发现不同剂型活性成分还是有差异，现代医学中六味地黄方的滋阴补肾功效已非常明确，通过长期探索得出其增强免疫的功效主要因为六味药中的活性多糖。在研究分析六味地黄系列制剂不同剂型中活性多糖含量，发现差异较大，其中大蜜丸和片剂含量较高，胶囊和汤剂较低。对各剂型的差异原因可作进一步研究。
在剂型改进方面，由于滴丸剂载药赋形剂主要为聚乙二醇，该赋形剂适宜脂溶性成分，并且载药量低，而对于六味地黄方其主要活性成分为水溶性的多糖，该方在制剂时需要较大载药量，这与滴丸剂的剂型特点不相适宜；通过上表分析六味地黄滴丸制剂工艺，牡丹皮提取成分为丹皮酚，酒萸肉提取成分为醇溶性成分，熟地黄、山药、泽泻采用水煮醇沉方法，保留的也为醇溶性成分，只有茯苓用水温浸提取水溶性成分，整体工艺提取成分以醇溶性成分为主，其提取成分是否与六味地黄方功能主治相适应，有待进一步研究。六味地黄方进行滴丸剂的剂型改进与临床功效的适用性有待探讨研究。
六味地黄制剂成分复杂，目前采用的质量控制方式主要有显微鉴别、薄层色谱鉴别、高效液相色谱含量测定等。各剂型中含有药材细粉的制剂均有显微鉴别项检查；薄层色谱鉴别主要药味包括牡丹皮中的丹皮酚、泽泻、熟地黄、山药、茯苓；含量测定成分为酒萸肉中的莫诺苷和马钱苷，牡丹皮中的丹皮酚等，由于制剂工艺制法不同，所以其成分指标单位含量有差异（表5）
表5 各剂型质量控制指标的对比
制剂名称 | 显微鉴别 | 薄层色谱鉴别 | 含量测定 |
六味地黄丸（水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸） | 6味药特征 | 莫诺苷、马钱苷 丹皮酚、泽泻 | 酒萸肉以莫诺苷和马钱苷总 量计， 水丸每1g不得少于0.9mg； 水蜜丸每1g不得少于0.75mg； 小蜜丸每1g不得少于0.5mg； 大蜜丸每丸不得少于4.5mg |
牡丹皮以丹皮酚计， 水丸每1g不得少于1.3mg； 水蜜丸每1g不得少于1.05 mg； 小蜜丸每1g不得少于0.7mg； 大蜜丸每丸不得少于6.3mg | |||
六味地黄丸（浓缩丸） | 酒萸肉、山药 | 莫诺苷、马钱苷、丹皮酚、泽泻、 茯苓、 山药、 熟地黄 | 酒萸肉以莫诺苷和马钱苷总量计 每丸不得少于0.37mg |
牡丹皮以丹皮酚计 每丸不得少于0.32mg | |||
六味地黄软胶囊 | —— | 熊果酸、丹皮酚 | 酒萸肉以马钱苷计 每粒不得少于0.30mg |
牡丹皮以丹皮酚计 每粒不得少于0.70mg | |||
六味地黄胶囊 | 茯苓 | 山茱萸、熊果酸、丹皮酚、泽泻、 茯苓 | 酒萸肉以熊果酸计 每0.3g，不得少于0.60mg； 每0.5g，不得少于0.30mg |
牡丹皮以丹皮酚计 每0.3g，不得少于3.0mg； 每0.5g，不得少于1.5mg | |||
六味地黄颗粒 | 酒萸肉、山药、牡丹皮 | 莫诺苷、马钱苷、丹皮酚、茯苓、 熟地黄 | 酒萸肉以莫诺苷和马钱苷总量计 每袋不得少于4.5mg |
牡丹皮以丹皮酚计 每袋不得少于6.3mg | |||
六味地黄膏 | —— | 丹皮酚 | —— |
六味地黄口服液 | —— | —— | —— |
六味地黄咀嚼片 | —— | 山茱萸、牡丹皮、 泽泻 | 牡丹皮以丹皮酚计 每g不得低于1.05mg； 酒萸肉以马钱苷计 每g不得低于1.00mg |
六味地黄片 | 茯苓 | 丹皮酚 | 牡丹皮以丹皮酚计， 不得少于0.07% |
六味地黄滴丸 | —— —— —— | ||
传统六味地黄制剂如水丸、水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸，现已收载于《中国药典》，各项质量指标统一规范，但由于生产厂家众多，不同厂家产品内在质量存在差异，实验研究对不同厂家六味地黄浓缩丸有效成分含量为指标，进行溶出度测定，表明不同厂家六味地黄浓缩丸溶出度存在显著性差异，因此需要完善六味地黄浓缩丸的质量评价，提高不同厂家产品的质量一致性。
六味地黄丸加减方家族
六味地黄丸及加减方，作为补肾类方剂的典型代表，由于历史悠久、疗效确切，深受广大患者的喜爱。在目前国家标准收载的中成药中，六味地黄丸家族成员还包括以下几种：
《中国药典》（一部）收载：
明目地黄丸：“熟地黄、山药、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻、枸杞子、菊花、当归、白芍、蒺藜、煅石决明”。【功能与主治】滋肾，养肝，明目。用于肝肾阴虚，目涩畏光，视物模糊，迎风流泪。
杞菊地黄丸：“熟地黄、山药、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻、菊花、枸杞子”。【功能与主治】滋肾养肝。用于肝肾阴亏，眩晕耳鸣，羞明畏光，迎风流泪，视物昏花。
归芍地黄丸：“熟地黄、山药、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻、当归、酒白芍”。【功能与主治】滋肝肾，补阴血，清虚热。用于肝肾两亏，阴虚血少，头晕目眩，耳鸣咽干，午后潮热，腰腿痠痛，足跟疼痛。
桂附地黄丸：“熟地黄、山药、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻、肉桂、附子（制）”。【功能与主治】温补肾阳。用于肾阳不足，腰膝痠冷，肢体浮肿，小便不利或反，痰饮喘咳，消渴。
麦味地黄丸：“熟地黄、山药、酒萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻、麦冬、五味子”。【功能与主治】 滋肾养肺。用于肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干咳血，眩晕耳鸣，腰膝痠软，消渴。
知柏地黄丸：“熟地黄、山药、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、泽泻、知母、黄柏”。【功能与主治】滋阴降火。用于阴虚火旺，潮热盗汗，口干咽痛，耳鸣遗精，小便短赤。
济生肾气丸：“熟地黄、山药、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、泽泻、肉桂、附子（制）、牛膝、车前子”。【功能与主治】 温肾化气，利水消肿。用于肾阳不足、水湿内停所致的肾虚水肿、腰膝痠重、小便不利、痰饮咳喘。
七味都气丸：“熟地黄、山药、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、泽泻、醋五味子”。【功能与主治】补肾纳气，涩精止遗。用于肾不纳气所致的喘促、胸闷、久咳、气短、咽干、遗精、盗汗、小便频数。
中华人民共和国卫生部药品标准—中药成方制剂收载品种：
（第二册）参麦地黄丸：“熟地黄、山药、山茱萸（蒸）、牡丹皮、茯苓、泽泻、麦冬、北沙参”。【功能与主治】养阴润肺。用于肺肾两虚，咳嗽气喘，咽干口燥，潮热咯血。
（第九册）归肾丸：“熟地黄、山药（炒）、山茱萸、茯苓、枸杞子、菟丝子、当归、杜仲（盐炒）”。【功能与主治】滋阴养血，填精益髓。用于肾水不足，腰酸脚软，精亏血少，头晕耳鸣。
以上可以看出，围绕补益肝肾，滋肾填精为中心，六味地黄丸家族成员尚有养肝明目、滋阴降火、养阴润肺、补肾纳气、涩精止遗等功效。另补益地黄丸、犀角地黄丸、首乌地黄丸、明睛地黄丸等名称中有地黄丸，但处方组成与六味地黄方差异较大，不列入家族成员。
总结
随着近年来对经典方剂的研究日趋深入，基于经典方药的新剂型不断涌现，使得经典方药的临床应用日益广泛。传统的六味地黄方以汤剂、水丸、蜜丸等为主，随着中药制剂技术和设备的不断创新，六味地黄系列制剂不断完善，有浓缩丸、胶囊、软胶囊、滴丸等现代剂型，其中一些剂型已被药典所收载。历经近千年的中医药临床实践，六味地黄方药已成为主治肾阴虚证的首选方剂。军事医学科学院毒物药物研究所团队基于六味地黄汤药理学和药效物质基础的研究，开发出由多个活性成分群组成的中药新药，六味地黄苷糖片保留了六味地黄汤的主要作用特点，具有质量可控、制剂先进、服用方便、服用量小等特点，成为了六味地黄方二次开发的代表。 六味地黄系列制剂处方、日服药材量、功能主治基本相同，各制由于生产厂家不同，同种剂型不同生产厂家的产品主成分含量及溶出度存在显著性差异，未达到临床疗效的一致性，因此有必要对 中成药的原料药材进行严格的质量控制，对制剂工艺进行标准化研究，以为临床医生及广大患者提供质量稳定、疗效可靠的优质高效的产品。六味地黄丸加减方较多，现已形成剂型多样的中成药， 在临床医生和患者使用上，还要注意处方组成及功能主治，根据患者的临床症状及需要对症用药。
本团队专家可给予中药鉴定、中药制剂、中药炮制、中药种植、临床药学等中药相关领域的全方位指导，业务合作请联络微信:TXBENCAO。
神农本草精英会 发端于国家中医药管理局组织开展的“全国中药特色技术传承传承人才培养项目”。吴厚新先生为总编，国家级名老中医药专家祝之友、中华中医药学会炮制分会主任委员贾天柱、北京中医药大学中药学院特邀教授张继、济南中药行业协会秘书长宋希贵为特邀编审。
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本期主审：曹 臣
本期编审：林世和 姚鹏宇
版面编辑：赵慧林
本期主编：吴 镝
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