医学有故事 08丨埃尔利希找魔弹

从今天开始，我要来给大家讲医学大神埃尔利希和现代药物研发，内容来自读库的这套非常棒的丛书《医学大神》中的这本《探寻魔弹——埃尔利希与现代药物研发》。

埃尔利希

埃尔利希在我们这个系列节目的第二集，讲到科赫的时候就出过一次镜，大家还记得不，那时候他还是科恩海姆的学生，在科赫演示炭疽细菌的时候，被老师叫去观摩科赫的实验。

：医学有故事 02 | 恐怖的细菌芽孢

科赫

科赫的实验给他留下了极为深刻的印象，当他成长为医学家后，对自己研究对象的痴迷程度一点都不亚于科赫，他的性格也是属于那种大众心目中典型的科学家型人格。

我给你讲几件小事，你就明白了。

埃尔利希几乎订购了所有能找到的医学期刊，但他不爱用图书室，所有期刊都堆放在实验室里。他的实验室，桌面和搁架堆满试剂和瓶瓶罐罐，剩下的空间堆满文件、期刊和书籍。

靠墙本来有个沙发，但上面也堆满印刷品，只有一张椅子空着，那是他自己做实验的时候坐的。

如果有客人来，研究所的勤杂工卡德雷特需要迅速把沙发上的期刊文件藏到沙发下面，客人走了，还必须按原样放回来。

这些文件谁都不能去收拾，因为，虽然实验室看起来凌乱，“就好像他正在搬家”，但他要找什么文件，都是伸手就可以找到，如果谁自作主张去收拾，他反而会找不到自己需要的文件。

他的家里照样凌乱，出于同样的原因，他禁止女佣收拾他的文件和书籍。为防止女佣过于热心，等他不在家的时候偷偷收拾，他跟女佣说：“那些书页上都涂了毒药，碰到就会死人的。我自己？我吃过解药了。”

埃尔利希对于研究以外的事情，是出了名的心不在焉。为了记得给老婆祝贺生日，他必须算好时间，提前给自己寄明信片，用这样的方式来提醒自己。

他每天坐马车上班时都随身带一些文件，这样可以利用路上时间阅读或者写信。但下车时常常会把这些文件忘在马车上，他只好把文件放在一个大信封里，信封外面写上自己的姓名地址，还写着一句话：捡到请送回，奖励十马克。

马车夫都很乐意到他这里送回信封，因为不但能拿到说好的十马克，埃尔利希往往还会再多给一马克，作为对车夫拾金不昧的额外奖赏。

在埃尔利希那个时代，感染性疾病是人类最大威胁，不说结核、梅毒、霍乱、伤寒和副伤寒这些流行性疾病，就算手指头上一个普通伤口都可能演变成败血症——当年白求恩的败血症就是起源于手指感染。

白求恩

他的第一个研究对象是锥虫病。

十九世纪，现代化学分析技术飞速发展，欧洲一批学者检视传统方剂，从中提纯出一批真正有效的药物，比如洋地黄、奎宁、依米丁、阿司匹林。到埃尔利希这个时候，该检验的传统方剂基本都已经检验过，继续流连在这个领域，意义不大。

当时已经发现了抗毒血清，这是治疗学的一个重大突破。

抗毒血清的有效物质是抗体，那是机体自己产生的物质，能化解毒素，对自身却无害，这让医学界充满希望，很多人认为这正是医学的未来，于是纷纷跟进，试图为所有毒素制作抗毒血清。

没多久，大家就发现这条路很狭窄，各种感染性疾病里，只有白喉和破伤风的抗毒血清能有足够效力，而且抗破伤风血清还必须抢在出现症状之前注射，否则不会有用。

其他大部分感染性疾病，比如疟疾、一些螺旋菌导致的疾病、锥虫导致的非洲睡病等等，尽管大家很努力，却没能制备足够有效的抗毒血清。

这里面有一个关键问题必须要弄清楚，那就是抗体为什么能中和毒素？

很多人谈到医学的时候，常常讲出一个听上去很有道理的论调，说我们不用去搞清楚药物治病的微观机制，反正只要知道能治病不就好了嘛。

这种认知，对于普通老百姓来说可能是够了，但是对于要研发新药的科学家来说，那是远远不够的。

想要研发出新药，就必须搞清楚药物治疗疾病的微观原理是什么。

当时的医学家虽然无法准确地描述抗体中和毒素的化学过程，但已经有了一个初步的概念。

打一个比喻来说，毒素就如同钥匙，抗体就好像是锁，两者外形匹配，就能严丝合缝地榫接。

埃尔利希推测，抗体分子之所以能和毒素分子严密结合，是因为抗体的周边化学基团具备某种特殊结构，这种结构跟毒素分子的周边化学基团恰好匹配，就像钥匙和锁那样。

这种可以完美榫接的分子周边基团，埃尔利希称之为侧链，后来，他又把侧链称为我们今天熟悉的一个词，叫“受体”。

总之，埃尔利希把抗体和毒素的分子都想象成是具有一定形状的化学分子团，而这些形状就好像不同形状的积木一样，有些积木就能牢牢地结合起来，有些不能。

有了上述这些推测之后，埃尔利希就有了一个大胆的想法：我为什么不能人工合成出我想要的具有特定形状的积木块呢？

他要找到一种化学物质，这种物质对病原体有高度亲和力，也就是说，它具备一种特殊侧链，能跟病原体表面的某个侧链完美结合，一旦结合就能破坏病原体。

从这个角度来说，这样的物质，对于病原体是一种毒物，所以埃尔利希把这种亲和力叫作“虫毒”（parasitotropic）。

之所以叫“虫”毒是因为，当时他研究的对象锥虫，是一种寄生虫，后来研究范围扩展到细菌，但这个词已经流行开来，他就没再换别的词。

当然，寻找药物，不仅需要考虑杀“虫”能力，还要考虑安全性。

病原体表面有侧链，人体细胞表面也有侧链，否则毒物就不可能祸害人体了。如果一种物质的侧链能跟病原体侧链结合，同时也能跟人体细胞侧链结合，那么这物质对“虫”有毒，同时很可能对人体也有毒，这就是埃尔利希说的“体毒”（organotropic）。

理想的物质，需要有尽可能高的虫毒，同时体毒要尽量低。

高虫毒意味着它对病原体有特异的亲和力，能选择性地绑定这种病原体，接着把它消灭；
低体毒意味着它对人体没有伤害作用。

这就是埃尔利希的“魔弹”概念。

“魔弹”这个词看起来不像科学术语，但其中蕴含的概念，却是二十一世纪药物研发的方向，这就是：精准定向，只攻击病原，不伤害身体。

这可不是某种思想游戏，埃尔利希已经有过佐证。他把亚甲蓝注入疟疾病人体内，发现亚甲蓝能杀死疟原虫，病人却并没有出现什么不良反应。

抗毒血清能中和白喉毒素，亚甲蓝能杀死疟原虫，在埃尔利希看来，这两者是同一种性质的化学反应，都是侧链结合的结果。

理论有了，具体怎么实现呢？

他准备这么做：

找一种看起来有希望的物质，专业术语叫底物；
用各种化学试剂处理这个底物，改变它的周边基团，就能产生一系列变种，术语叫列阵；
把各个变种逐一测试，看看哪个能杀死锥虫，同时对人体却无害。

方案出来了，他就让助手，日本人志贺洁（Kiyoshi Shiga）去实施。

志贺洁

志贺洁是北里柴三郎推荐来的日本学者，在埃尔利希的实验室做助手。因为亚甲蓝的经验，埃尔利希觉得染料是很有希望的底物，能从里面发现某种理想药物。

他让志贺洁用锥虫人为感染豚鼠，制作出疾病动物模型，然后给它们尝试各种染料。

一段时间之后，志贺洁发现，一种叫苯并红紫的染料似乎有希望。他给感染了锥虫的动物注射苯并红紫，锥虫确实变得比原来迟钝，但只是迟钝，没被杀死，这不够理想。

苯并红紫染色

埃尔利希观察苯并红紫在动物体内的反应，感觉问题出在溶解度不够。如何改进溶解度，埃尔利希熟悉各种化学反应，办法信手拈来。

他让志贺洁用硫酸处理苯并红紫，改变其中一个附属基团，这就演变成一种新染料：台盼红。

台盼红

台盼红的溶解度比苯并红紫好得多，志贺洁给疾病动物模型注射台盼红，杀死锥虫的效力果然增加。可惜实验动物出现神经毒性反应，那就不能用于人类。

但埃尔利希还是很振奋。台盼红杀灭锥虫的效力增强，说明对苯并红紫侧链的修改，达到了第一个目标：增加虫毒。就是说，用硫酸处理之后产生的新侧链，对锥虫侧链有强烈亲和力。

台盼红毒性强，但它有不止一个侧链，除了那个跟锥虫有高度亲和力的虫毒侧链，还有一些体毒侧链。体毒侧链跟机体细胞也有高亲和力，所以对人也有了毒性。

接下来需要做的是继续修改台盼红的侧链，继续测试。一旦测试看不到人体毒性，就达到了第二个目标：体毒侧链被改造成了无毒侧链。

那就是埃尔利希要找的魔弹。

看到埃尔利希如此执著地从染料里找药，许多人觉得是一场闹剧，很少有人相信这种做法能成功，连他自己研究所里的科班化学家，都开始怀疑埃尔利希只是跟风车搏斗的堂吉诃德。

但埃尔利希性格鲜明，不在乎人家怎么看，

喜欢他的人说他自信；
讨厌他的人说他偏执；
他自己说自己是“一根筋”。

当初在夏绿特医院第二门诊部跟着弗莱里希的时候，弗莱里让他自由发挥，等他自己当主任之后，却是完全不一样的管理风格。

每天早上他要写一堆巴掌大小的卡片，给每个员工安排具体任务。

员工接到卡片，必须严格执行，如果有少许背离，他会怒气冲天，两手握拳不停在胸前挥动，咬着牙怒吼：“你怎么可以……你怎么这样！”

并不是说他冷漠无情，平日里在研究所，他没有什么架子，如果有事临时要跟助手说，他不会让卡德雷特去叫人，而是自己跑到助手的实验室，在门口探头探脑，看到助手不忙才会开口说话。

但卡片上的工作计划是另一回事，在他看来，这是工作，工作安排好了，就必须严格执行，他不觉得这是霸道。

他坚信照这个路走下去，肯定能找到魔弹，所以他无视周围怀疑甚至讥笑的眼光，不停地要求助手测试一个又一个新的化合物。

他们已经尝试了几百种染料，除台盼红似乎一度带来希望，别的实验都没看到成效，但埃尔利希不认为那是失败，只是觉得尝试得还不够多。他在脑子里把各种染料的分子当作扑克牌，构思所有可能的组合，然后让志贺洁去尝试下一种衍生物。

其实，在当时，有一种药物是能够治疗锥虫病的，这种药物叫阿托希尔。但它的问题是，虽然能杀死锥虫，但毒性很大，有百分之二的病人视神经会受到损害，出现黑朦甚至失明。

埃尔利希一直没打算用阿托希尔做底物，就是因为他的体毒太大，他觉得用染料来探索更安全。可染料研究了几年，只有台盼红对锥虫有比较明显的杀灭作用，又因为毒性太强，不能进入临床，这让人丧气。

埃尔利希只得把目光重新投向阿托希尔。

实验方法，自然还是他的筛选法：以阿托希尔作为底物，不断用各种试剂处理，产生不同的衍生物，然后逐个测试效果。

但他立刻面临一个理论屏障。

阿托希尔的发明人贝尚，也是泰斗级的医学大神，贝尚宣布阿托希尔的成分是苯胺砷酸，这种物质的附属基团反应性极低，没法置换。

也就是说，用化学试剂去处理，很难改变它的侧链，生出新的衍生物。如果真是这样，埃尔利希的筛选法就用不上。

贝尚

但埃尔利希一旦有了想法，就轻易不会放弃，他找来阿托希尔样品，用几种试剂处理，观察反应，很快有了不同结论。

他认为阿托希尔的成分不是苯胺砷酸，而是氨基苯砷酸。

这样的分子，有一个反应度非常高的自由氨基，就有了可以做文章的侧链。

用不同试剂去处理阿托希尔，这个侧链上的原子很容易发生置换，于是生出新的衍生物。有衍生物，就可以从里面筛选药物。

但是，当埃尔利希一公布他的计划，他的三个助手全都不肯干。为啥呢？

之前他们就觉得埃尔利希的魔弹理论属于想入非非，但人家是老板，既然他要花时间做这些实验，那就做吧，目标虽然不靠谱，做法咱都会，但这次埃尔利希要直接否定大师贝尚，他们实在没法接受。

他们可全都是读着贝尚的教科书过来的，而阿托希尔便是贝尚本人配制的，如今按埃尔利希的意思，贝尚竟然连自己配制的东西是什么都不知道，这也太狂妄了吧？

三个化学家同时提出抗议，说这个任务我们做不了。

埃尔利希一旦把计划写到卡片上，脑子就进入了定势，不再认为这能有什么商量余地。他没打算解释或是动员，只机械地说了一句：今天的任务都在卡片上，你们照着做就好了。

三个化学家中的两个当场脱下白大褂，宣布辞职。

剩下的第三个叫波特海姆（Alfred Bertheim），他低头思考了两三分钟，抬头对埃尔利希说：我试试看。

埃尔利希拨弄着手里的试管，嘀咕了一声：很好。

令人意想不到的是，波特海姆照埃尔利希的指示，居然真的配制出了新的衍生物。他继续变换试剂，不断取得成功。后来的几年里，他一共配制出九百多种化合物，大多由阿托希尔衍生而来。

曾经有人这样问波特海姆：埃尔利希不做实验吗？

波特海姆回答：我们负责做实验。

那人又问：那埃尔利希做什么？

波特海姆说：他负责思考。

备选的衍生物做出来了，接下来是逐个检验疗效。先是试管测试，然后是动物实验，包括疗效测试和毒性测试。

弗兰克和鲁尔一个一个测试待选衍生物，其中确实有一些能杀死锥虫，但毒性太大，有的会导致动物溶血，有的会有严重神经损害，导致实验家鼠出现醉酒步态，或者舞蹈病那样的症状。

如果试了一种衍生物，效果不够明显，或者虽然虫毒较高，但体毒也太高，埃尔利希就会说：

“

那么我们加入羧基或磺酸基团，改善它的水溶性，或者加个脂族基团，增加在有机溶剂中的溶解度，或许疗效能提高。

”

大家按这个方法试试，往往真的行，这让助手们慢慢多了一些信心，觉得老板虽然想法疯狂，但说不定还真的能弄出点啥。

1906 年，他们终于配制出第一种有希望的衍生物：偶砷苯。

这种化合物表现很奇怪，如果在试管里直接测试，它杀灭锥虫的效力并不高，可是用感染了锥虫的动物模型做实验，效力却明显提高。

埃尔利希看到报告，立刻给出一个合理猜测：偶砷苯进入动物体内之后，肯定是经历了某种变化。

他顺着这个思路，对比试管和体内的反应，发现：

偶砷苯刚刚配制时，里面的砷酸含有一个氧原子，是五价的，
而在体内，砷酸发生还原反应，氧原子没了，变成三价。

那就是说，偶砷苯必须经历这么一个还原过程才能有效。

这种还原在动物体内会自然发生，但埃尔利希知道不能寄希望于体内反应，有机体的个体差异巨大，依靠天然反应，就不能保持稳定效力，要有可靠结果，必须在控制条件下人工还原。

他们按这个思路，在试管里把五价砷酸还原成三价，效力果然明显提高。

这是他们以阿托希尔为底物，探索出来的第一个有效制剂，编号是 306，意思是，到这时候他们已经合成并尝试了三百零六种不同的衍生物。

这种化合物的学名是对乙酰氨基苯砷酸钠，俗名阿撒西丁。

动物实验看到，阿撒西丁对锥虫病杀灭效果很好，只可惜跟台盼红一样，毒性大，高剂量给药时，实验家鼠出现踉跄绕圈运动，说明这药会损害平衡功能。

用埃尔利希的术语来说话，阿撒西丁的虫毒高，但体毒也高，依然不是他要寻找的魔弹。

三百种衍生物都失败，似乎让人沮丧，但对于合适的人，失败的经历也能增长知识。现在埃尔利希对于什么样的基团变化可能带来什么样的生物活性，比以前更有判断能力。

1907 年，他们又配制出第 418 号衍生物，化学成分是偶砷苯基甘氨酸。这里面的砷酸是三价的，动物实验结果不错，杀灭锥虫的效力远远超过 306 号阿撒西丁，只注射一剂就治愈了一例重症的锥虫病动物。

负责测试的鲁尔兴奋不已，感觉这应该就是埃尔利希要找的魔弹。他们给 418 号起了个商品名叫斯匹拉歇尔，认为可以进入临床。

埃尔利希的小学同学奈瑟听说之后，来找埃尔利希，拿走一批 306 和 418 的样本，带到印度尼西亚的爪哇岛去做实验。

跑这么远去做实验，是因为那里用猴子和猩猩做实验更方便。动物实验结果很理想，418 确实能杀死实验动物体内的锥虫，他就试用到病人身上。

早期人体实验效果也不错，但病例增多之后发现，一些病人会出现过敏反应，包括过敏性休克，这是可能致命的，那么 418 还是不能推广。

又一次失望。

这真是自古英雄多磨难，千锤百炼找魔弹。

预知后事如何且听我下回分解。

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