糖类抗原19-9(Carbohydrateantigen19-9,CA19-9)是一种糖蛋白,胚胎期分布于胎儿胰腺、胆囊、肝、肠等处。正常人血清含量极少。CA19-9是一种常见的肿瘤标志物,是对胰腺癌敏感性最高的肿瘤标志物之一[1]。CA19-9的显著升高还见于胆管癌、结直肠癌等以及某些胆汁淤积患者中。
本案例表现为CA19-9的进行性升高,最高时>7000IU/mL,但该结果与临床表现及体征不符。通过与临床的沟通,以及实验的验证最终证实是内源性抗体干扰导致的CA19-9假阳性。
患者,女性,42岁,CA19-9进行性升高4年。现病史:2015年体检发现CA19-9略高,后逐年升高,2018年6月体检>700IU/mL。就诊北京某医院,肿瘤标志物结果显示CA19-9>7000IU/mL;其余检验结果基本正常。
腹部CT示:①肝门区胆管壁轻度增厚伴部分肝内胆管分支轻度扩张;②胆总管普遍扩张伴十二指肠降段肠壁相对较厚。上腹部增强MRI:胰腺正常,胆总管轻度扩张。经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP):可见胆总管显影,略扩张,未见结石影。胃肠镜、肺CT、下腹部增强MRI、甲状腺超声等均未见明显异常,遂出院。出院后定期来我院门诊随诊,多次检测CA19-9结果升高(见图1)。现为进一步明确升高原因再次入院。
图1 CA19-9变化趋势图
查体:神情、精神可,皮肤巩膜无黄染;心肺听诊无异常;腹部平软,无压痛、反跳痛,Murphy征阴性、肝区无叩痛,移动性浊音阴性。既往体健,未服用其他药物。
相关实验室检查、影像学或其他检查:
CA19-9检测结果154 IU/mL ↑(参考区间:<27 IU/mL)
胆总管轻度扩张,肝右叶异常信号结节,性质待定,必要时增强MRI检查。 胸、全腹、盆腔CT增强:肝内胆管、胆总管轻度扩张,余未见明显异常。子宫附件超声未见异常。
我们知道,CA19-9是常见的肿瘤标志物,升高常见于胰腺癌、胆管癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤,也见于胆道淤积等一些良性疾病。该患者2018年6月外院结果显示CA19-9显著升高,考虑恶性肿瘤的可能性大。
在外院进行了各项检查,排除了胰腺癌、胆管癌、胃肠道恶性肿瘤。胸部CT和盆腔CT也未见明显异常。仅上腹部增强MRI提示胆总管轻度扩张。行ERCP也没有更多异常发现。患者胆总管虽有轻度扩张,但不能解释CA19-9的显著升高。最后以“CA19-9升高、胆总管扩张”出院。患者出院后定期来我院随诊。
此次为定期检查入院。CA19-9结果是154IU/mL;影像学结果除肝内胆管、胆总管轻度扩张外,其余无明显异常。回顾患者既往结果,发现在2018年6月外院CA19-9 4944IU/mL,一周后我院CA19-9 558IU/mL。患者未进行任何治疗,但CA19-9结果变化很大。有没有可能是检验因素导致的CA19-9结果升高呢?于是我们跟检验科医师进行沟通。
1.分析思路
患者在三家医院(包括两个检测系统:西门子AdviaCentaur XP和罗氏E602)多次检测CA19-9均升高,让临床医生对检验结果更加深信不疑。但该患者在外院(西门子AdviaCentaurXP检测系统)未进行治疗的情况下CA19-9三次检测结果分别是>7000、5361、4944IU/mL,波动较大,且一周后我院(罗氏E602检测系统)检测结果为558IU/mL,考虑存在检验因素导致CA19-9升高的可能性。
我们对整个检验过程进行了梳理,排除了分析前、分析后的因素,以及分析中仪器、试剂和质控方面的因素,考虑内源性干扰的可能性大。
2、分析结果验证
为了验证这一推测,我们主要从以下几个方面进行验证:
(1)梯度稀释:结果见图2
图2 CA19-9倍比稀释结果
内源性干扰抗体与目标抗原结合能力较弱,稀释后结果一般呈非线性变化。但该患者血清稀释后CA19-9结果呈线性变化(斜率0.9809,R2=0.9993)。但也不排除内源性抗体的结合能力强,亲和力不随稀释而变化[2]。因此需要进行进一步验证。
(2)其他检测系统分析检测:随后我们将患者的标本分别送到迈瑞CL6000i、安图A2000plus、贝克曼DXI800三个平台检测(表1),结果显示在这三个平台上检测结果均正常,与我院罗氏E602结果差异明显。提示在罗氏平台检测时存在对CA19-9的干扰因素。
表1 CA19-9 多系统分析检测结果
(3)聚乙二醇(PEG)沉淀试验:患者血清PEG沉淀前后在我院检测CA19-9结果为140.7和15.48IU/mL,送到上次住院的西门子AdviaCentaur XP平台检测结果分别为2150.64和10.59IU/mL(表2)。
同时做的对照血清和质控品在PEG沉淀前后结果没有明显变化,考虑该患者血清中确实存在内源性抗体干扰[3],能干扰E602和AdviaCentaur XP平台的CA19-9检测,其中对AdviaCentaur XP平台的影响更明显。能否加上这个PEG沉淀来判断存在内源性抗体干扰的参考文献
表2 干扰分析—非特异PEG沉淀试验
免疫测定法的敏感性高、特异性好,但仍然无法完全避免干扰的产生[4]。免疫检测的干扰因素会影响临床对疾病的诊断或病情进展的评估,导致不必要的检查、甚至错误的治疗。随着免疫学检测技术的发展,常见的干扰物质(溶血、黄疸、脂血、交叉反应)对免疫检测的影响越来越小,而内源性抗体的干扰越来越受到医务人员的重视。
内源性干扰抗体是临床免疫检测中一类重要的干扰物质,它可桥接捕获抗体与标记抗体导致检测结果假性增高,也可直接结合抗体的可变区或高变区,借助空间位阻阻遏抗原与抗体的特异性反应并诱发检测结果假性下降。
尤其是近些年免疫治疗(单克隆抗体)的迅速发展,以及城市中饲养宠物的人员增多,内源性抗体的干扰也越来越多[5]。目前研究较多的内源性干扰抗体包括人抗动物抗体(HAAA)、异嗜性抗体和自身抗体[6]。
回顾该病例,虽然排除了常见的恶性肿瘤,但还是给患者造成了巨大的心理负担。尤其是患者在行ERCP的时候还引发了胰腺炎,也给患者的身体和经济都造成了巨大的负担。为了避免以后出现类似的情况,能更早地识别免疫检测中的干扰,我们从以下几个方面进行了改进:
(1)对相关科室的临床医生进行《检验常见干扰因素及应对措施》的培训,提升临床医生对干扰结果的识别能力。以便遇到与临床不符的结果时,知道可能的因素有哪些,而不是简单的归结于检验科检测结果不准。
(2)对检验人员进行《检验常见干扰因素及应对措施》培训,同时要求大家熟悉各自平台的特点,哪些项目易受内源性抗体的干扰出现假阳性、哪些项目容易出现钩状效应出现假阴性、哪些项目容易受药物干扰等等。只有自己掌握了相关知识,当临床反馈的时候,我们才能够想到合适的方案解决问题,而不是简单的回应我们已经复测了。
(3)加强临床与检验人员的沟通。该病例有其迷惑性,患者CA19-9检查逐年升高,且在三家医疗机构(两个检测系统)检测均高,使得临床医生对检验结果深信不疑。其次,检验医生看不见患者的临床资料。只有加强临床医生与检验人员的沟通,才能及时解决患者的问题。
樊艳华教授,中日友好医院消化科
糖类抗原CA19-9是最常用的胰胆肿瘤标志物之一,但随着临床应用的不断增加尤其是作为体检项目被广泛采纳,发现不少受检者的检测结果与临床不符,尤其是“假阳性”很常见,给医患双方均带来了诸多困扰。针对临床这一常见问题进行探讨具有非常重要的社会和经济价值。
本文作者发现患者CA19-9检测与临床不符后进行了反复测试与分析,包括血液标本梯度稀释试验、不同分析平台检测、PEG沉淀试验等,最终证实是内源性抗体干扰导致的CA19-9假阳性。
本例患者多家医院检测CA19-9异常升高,造成了患者接受了包括ERCP在内的高风险检查。临床上这类的例子还不少,具有很强的代表性。
本案例数据充分,生动详实,分析思路科学、严谨、清晰。其意义不仅仅是找到了CA19-9升高的原因,更重要的是开阔了医生解决这类问题的思路,展示了检验与临床沟通与合作的重要性。
参考文献
[1] 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会.中国胰腺癌综合诊治指南(2020版).中华外科杂志.2021;2(59).
[2] MoritaK, Ogawa M, Kimura M, et al. Falsely elevatedplasma ACTH levels measured by the Elecsys assay related toheterophilic antibody in a case of secondary adrenocorticalinsufficiency. Endocrine journal. 2019;66(6):563-9.
[3] ParagliolaRM, Corsello A, Papi G, et al.Immunoassay Interference on Thyroid Function Tests During Treatmentwith Nivolumab. Thyroid : official journal of the American ThyroidAssociation. 2020;30(7):1091-4.
[4] IsmailAA, Walker PL, Cawood ML,et al. Interference in immunoassay is anunderestimated problem. Annals of clinical biochemistry. 2002;39(Pt4):366-73.
[5] KoperNP, Massuger LF, Thomas CM, et al. An illustration of theclinical relevance of detecting human antimouse antibody interferenceby affinity chromatography. European journal of obstetrics,gynecology, and reproductive biology. 1999;86(2):203-5.
[6] BolstadN, Warren DJ, Nustad K. Heterophilic antibody interference inimmunometric assays. Best practice & research Clinicalendocrinology & metabolism. 2013;27(5):647-61.
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