异常凝血功能的背后竟然是？！！

作者：李素杰 姚玲玲 

单位：河南省周口骨科医院

案例经过

患者：女，49岁

主诉：右小腿肿胀伴活动受限2天，加重伴右足麻木1天

现病史：2天前患者在家下楼梯时踩空台阶，跪倒在地，导致右小腿处疼痛，继而肿胀，当即无法站立，在当地卫生所输液治疗，1天前患者突发肿胀加重伴右足麻木，为求治疗，急诊入住我院，门诊医师经过查体及查看影像学检查后，以“右小腿骨筋膜室综合征”为诊断收入院。

入院凝血常规检查：

按照抗凝剂调整公式：抗凝剂=0.00185*V采血量*（100-HCT），调整抗凝剂后，PT和APTT结果变化不大。

随即查看反应曲线和标本，标本无异常，反应曲线如下：

生化结果：

TP 63.20 g/L，ALB 36.60g/L， 根据生化结果，可排除肝脏合成问题。

用药史：经询问家属得知患者有高血压，规律服用硝苯地平片，未使用抗凝药物。

启动APTT纠正试验及加查TEG

APTT 纠正试验是将患者血浆（patient plasma，PP）与正常混合血浆（Normal Pooled Plasma，NPP）按照一定比例混合后多次检测APTT，评估混合血浆 APTT “纠正”的程度，为确诊试验的选择提供指导。一般来说，当所有凝血因子活性水平在50% 及以上时，即可确保APTT 维持在参考范围内。因此当缺乏一种或多种内源性凝血因子的PP 与NPP（NPP，理论上所有凝血因子活性在 100% 左右）按 1∶1 的比例混合后，理论上混合血浆中凝血因子活性均应≥50%，APTT 检测结果可纠正至参考范围内。而当PP 存在凝血抑制物，如抗凝药物、凝血因子抑制物、抗磷脂抗体等时，混合后APTT 不能纠正至参考范围内。混合血浆纠正试验的目的即是初步判断延长的血浆凝固时间是由于缺乏凝血因子还是存在凝血抑制物所致，指导进一步确诊凝血试验的选择。混合血浆纠正试验主要应用于APTT，当然也可应用于凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及凝血酶时间（thrombin time，TT）。

纠正试验结果及解读：

1、即刻RI 的计算公式为：RI=［(APTT3-APTT2)/APTT1］×100%；孵育 2 h 后 RI（RI 2h）的计算公式为：RI 2h=［(APTT6-APTT5)/APTT4］×100%。

2、RI 临界值范围为10%～15%，低于10% 提示因子缺乏，高于15% 提示存在凝血抑制物，10%～15% 为临界值（灰区）。

3、“时间依赖差”的判断方法如下：“Δ=APTT6-APTT7”，通常该差值Δ> 3秒，则提示存在时间和温度依赖性抑制物。

该患者PT及APTT纠正试验结果如下：

PT :

即刻RI：(12.1-10.9)/13.9×100%=8.63%

RI 2h：(12.2-11.4)/14.1×100%=5.67%

时间依赖差Δ：12.2-12.0=0.2

APTT：

即刻RI：(35.7-35.1)/48.3×100%=1.24%

RI 2h：(38-34.2)/42.9×100%=8.85%

时间依赖差Δ：38-36=2 

该患者PT及APTT纠正试验结果均提示：凝血因子缺乏。

TEG结果提示：凝血因子功能偏低；纤维蛋白原功能偏低；血小板功能偏低。

什么原因导致凝血功能低凝状态？ 

血常规结果：

WBC 15.10x10⁹/L，NEU% 91.41%，RBC 6.67x10¹²/L，HB 163 g/L，HCT 0.54，PLT 494x10⁹/L

外周血涂片镜检：中性粒细胞比例偏高，胞体不规则，部分粒细胞颗粒增粗，似有溶解现象；红细胞堆积分布，轻度大小不等，色素充盈尚可；血小板易见，偶见胞体较大及小簇聚集血小板；未见血液寄生虫。

根据患者临床表现和实验室检验结果，有下述疑问：

1、白细胞计数增高且中性粒细胞比例偏高及形态异常，感染？

2、RBC、HB及HCT偏高，是继发性红细胞增多还是PV？有无脾大？

3、PLT 偏高TEG却提示MA值偏低，血小板数量正常但功能异常？

通过跟临床沟通后并无感染的迹象；超声提示，该患者脾大；

带着这些疑问，下临床跟患者亲自沟通下，经沟通发现该患者不规律服用阿司匹林和羟基脲。为什么服用阿司匹林和羟基脲呢？患者说是在其40岁时得过脑梗，所以就自行不规律服用阿司匹林，2017年因骨折入住某大学一附院，发现“白细胞”持续增高，后不规律服用羟基脲。

当时心里有个大大的问号，为什么服用羟基脲？羟基脲不是治疗骨髓增殖性疾病（MPN）的吗？再次追问患者当时在某大学一附院诊断的是什么疾病，患者却说，她什么病也没有，就是“白细胞”高，高了就吃点羟基脲，不高了就停了。

几经周折通过某大学一附院的同行老师查询到该患者在2017年被诊断为真性红细胞增多症；（详见下图）

真相大白！因该患者有PV病史，凝血功能、血常规及其细胞形态异常与之相关。 

知识学习

真性红细胞增多症（PV）是一种起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)，年发病率为0.4～2.8 /10万。真性红细胞增多症患者的中位生存期约14年，年龄<60岁患者为24 年。

目前真性红细胞增多症病因尚未明确，可能和基因突变相关。该病情好发于中老年患者，同时男性发病率要高于女性。主要特点是红细胞和血红蛋白明显升高，伴有脾肿大、高血压等症状。因为红细胞明显增多，会导致血液黏度增加，因此也可能有头痛、头晕等症状。

PV的发病率低，早期不容易察觉，起病隐匿，发展缓慢，病程较长，约90%的患者因神经系统症状和栓塞症状而被发现。

PV患者的并发症主要包括偏头痛、短暂性脑缺血发作、血栓形成、出血、高尿酸血症等，其中血栓性疾病最为常见，并且是引发患者死亡的主要原因。当 PV患者合并高血压，同时有吸烟史，发生血栓栓塞的风险则会明显增加。

本病主要通过一般治疗、药物治疗改善，经治疗可缓解症状，目前PV的主要治疗措施均无法改变其自然病程，其主要治疗目的是在不增加出血风险的前提下预防血栓并发症，并控制相关症状。阿司匹林、羟基脲、静脉放血和α-干扰素是主要的治疗方式。

PV 患者可合并凝血功能异常，其原因有以下几个方面：

（1）PV 患者因红细胞增多、血液黏滞，血液长期处于高凝状态，体内可能一直处在微血栓形成及自发溶栓的动态过程，因而大量消耗凝血因子并导致凝血功能异常；

（2）PV 患者红细胞数量增多，血流缓慢，使红细胞更易黏附于血管内皮，造成内皮功能损伤，进而启动内源性凝血途径，导致凝血功能异常；

（3）PV 本身导致凝血功能异常，融合基因 JAK2/V617F 突变引起蛋白质表达异常，激活体内凝血系统进而导致凝血功能异常。

作为骨髓增殖性疾病，真性红细胞增多症是克隆性的造血干细胞疾病，常合并有凝血功能异常，表现为血栓形成和出血倾向。骨髓增殖性肿瘤凝血功能障碍的机制尚不明确，可能是多种因素共同作用的结果。白细胞的增多与激活，血小板及其受体异常，JAK2V617F突变，vWF消耗，药物等因素共同影响了骨髓增殖性肿瘤的凝血功能。对高危患者要进行风险评估，预防和减少不良事件的发生。

案例心得

通过一张异常的凝血功能报告单，一步一步追查追问，最终得知该患者的真实病情，从而避免了可能会存在的治疗误区。作为一名检验人，异常中找问题，问题中拓展业务学习，不做检验匠，要做一名有温度的检验人，做好临床的“眼睛”。

参考文献：

[1] 刘曼,李文平,王立法,王彦茹.家族性特发性红细胞增多症三例[J].中华临床医师杂志(电子版),2010,4(12):2640-2642.

[2] 姜美曦,何志义.以脑梗死为首诊的真性红细胞增多症3例[J].中风与神经疾病杂志,2014,31(09):844-845.DOI:10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2014.09.021.

[3] 史仲珣,肖志坚.《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》解读[J].中华血液学杂志,2016,37(10):852-857.

[4] 陈默,周英.羟基脲联合小剂量阿司匹林治疗真性红细胞增多症对凝血功能的影响[J].血栓与止血学,2020,26(01):88-90.

[5] 朱珂,刘卓刚.骨髓增殖性肿瘤的凝血功能异常[J].中国实用内科杂志,2019,39(02):132-134.DOI:10.19538/j.nk2019020109.

文末小福利

《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》，扫描右侧二维码，即可查阅全文哦！

审稿：宋鉴清

编辑：乔莹利

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