骨质疏松症（OP）是一种以骨量低下、骨微结构损坏而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。OP所致的骨折严重影响患者的健康和生活质量并对社会经济造成沉重的负担。治疗OP的手段主要有钙和维生素D、抗骨吸收类药物（如双膦酸盐类、降钙素及雌激素等）和促骨形成类药物（如重组人甲状旁腺素[1-34][PTH(1-34)]，或称为特立帕肽）。双膦酸盐类药物在临床上应用最为广泛，但这类药物无法逆转OP导致的骨微结构的变化。目前，以PTH（1-34）为代表的促骨形成药物为治疗OP提供了新的选择。 本文简要回顾了近年来国内外关于PTH（1-34）治疗OP的疗效和安全性的有关文献，并对将PTH（1-34）用于骨科骨折不愈合等骨科领域的探索性研究和个案报告进行了总结，以期为临床实践提供参考。
PTH（1-34）的作用机制
PTH（1-34）是人甲状旁腺素（PTH）氨基末端区域的1-34氨基酸片段，具有与内源性PTH相同的生物活性和相似的作用机制。小量间歇地给予PTH可产生不同于连续给药的作用。当少量间歇给药时，PTH的氨基末端区域与甲状旁腺素受体-1（又名PTH-PTHrP受体）结合，激活成骨细胞，主要通过上调骨重建中的成骨发挥作用。PTH还可促使内衬细胞转化为成熟的成骨细胞，可不依赖骨重建成骨，即促进骨构塑成骨。虽然PTH也可促进破骨细胞的骨吸收作用，但小量间歇性给药时，PTH促进骨吸收的作用晚于其促进骨生成的作用，因此存在一个促进骨生成的窗口期，其间PTH的作用主要为促进骨生成。动物研究已经证明，当受试动物被小剂量间歇性的给予PTH，其对PTH仅反应为促骨生成作用。PTH（1-34）与PTH有相似的刺激骨形成作用，生成的新骨组织有助于改善骨结构和增加骨量。
PTH（1-34）治疗OP及预防骨折的临床研究
PTH（1-34）对绝经后及原发性OP的作用
骨密度和脆性骨折发生率是评价OP治疗效果的重要指标。多项临床研究证明PTH（1-34）可以增加骨密度并改善骨结构，长期应用可降低OP患者椎体和非椎体骨折发生率。
1.随机对照试验
Neer等报告的一项随机对照试验证明了PTH（1-34）对绝经后OP的抗骨折疗效。1 637名绝经后OP患者随机接受了最长24个月的PTH（1-34）（20 g/天或40 g/天）或安慰剂治疗。PTH（1-34）可显著增加全身骨骼（桡骨远端除外）的骨密度并且降低椎体或非椎体骨折风险。
对Neer研究中患者的长期随访发现，患者发生椎体和非椎体骨脆性骨折的风险在停用PTH（1-34）后仍持续降低长达18至30个月。停药后PTH（1-34）和安慰剂组采用抗骨质疏松治疗的患者比率类似。同安慰剂相比，经PTH（1-34）治疗的患者在停药后18个月发生椎体骨折的相对风险降低了41%。在停药后的30个月内，经PTH（1-34）治疗的患者发生非椎体骨脆性骨折的比例为7.9%，而安慰剂组为13.3%，绝对风险降低了5.4%。
2.观察性研究
上述设计严格的随机对照试验仅限于小范围人群，而多项PTH（1-34）的观察性研究则验证了其在临床实际情况下应用于广泛人群的长期疗效、对生活质量的改善及安全性。
3.与抗骨吸收药物比较及Meta分析
有两项随机双盲研究显示PTH（1-34）对绝经后OP的疗效优于阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠。在其中一项研究中，203名患者接受PTH（1-34）（20 g/天）或阿仑膦酸钠（10mg/天）治疗18个月后，PTH（1-34）组患者椎体骨密度明显高于阿仑膦酸钠组（椎体面积骨密度增加分别为10.3% 和5.5%；椎体体积骨密度增加分别为19.0% 和3.8%，P < 0.01）。在另一项研究中，710名患者在治疗18个月后，pth（1-34）组（20g/天）较利塞膦酸钠组（35="">
Murad等在一项纳入了116个随机对照试验的meta分析中（共计139 647名患者，主要为白种人患者，平均随访时间为24个月）比较了PTH（1-34）、双膦酸盐类、选择性雌激素受体调节剂、denosumab和钙加维生素D在防治脆性骨折中的应用和效果。PTH（1-34）对椎体和非椎体骨折的降低幅度最大（比值比[odds ratio]分别为0.30和0.50），但与其他药物相比差异不显著。
最近，Chen等对PTH（1-34）在亚洲进行的临床研究进行了系统综述，共检索到10项随机对照试验，其中6项研究在中国大陆或台湾进行。PTH（1-34）在亚洲患者中增加腰椎骨密度的效果要明显优于对照（抗骨吸收药物、降钙素或安慰剂），且来自不同研究的结果具有一致性。但多数研究的治疗时间较短，不具备足够的统计学效力证明PTH（1-34）预防新发骨折的效果。上述研究表明，相对于白种人人群，在亚洲人群中尚缺乏大样本的随机对照研究以比较PTH（1-34）与其他抗OP药物的疗效。
PTH（1-34）对男性OP及糖皮质激素所致骨质疏松症（GIOP）的作用
基于在欧美国家进行的PTH（1-34）治疗男性OP和GIOP的研究，PTH（1-34）在这些国家还可用于治疗这两类疾病，但在中国该两类疾病尚未列入PTH（1-34）的适应症中。
1.PTH（1-34）对男性OP的作用
大部分OP药物的临床研究着重于绝经后妇女，治疗男性OP的临床研究数据较少。但现有的临床证据支持PTH（1-34）在男性OP中的治疗效果。
Orwoll等报告了一项在437名男性OP患者中进行的随机对照试验。患者随机接受PTH（1-34）（20 μg/天或40 μg/天）或安慰剂治疗，疗程的中位值为11个月。在治疗3个月后，PTH（1-34）组椎体骨密度开始高于安慰剂组；研究结束时PTH（1-34）组椎体骨密度比基线值明显增加（20 μg/天：5.9%；40 μg/天：9.0%）且与安慰剂组相比均有显著差异（各组P均<0.001）；pth（1-34）组股骨颈骨密度比基线值亦有明显增加（20 μg/天：1.5%；40="" μg/天：2.9%），两组与安慰剂组相比同样差异显著（20="" μg/天：p="0.029；40">
2.PTH（1-34）对GIOP的作用
短期应用糖皮质激素可激活破骨细胞，抑制其凋亡，刺激骨吸收，长期或大剂量应用则会刺激成骨细胞和骨细胞的凋亡，抑制骨髓基质细胞分化为成骨细胞，进一步抑制骨生成。PTH（1-34）促进骨生成过程，因此可在多个方面拮抗糖皮质激素的骨破坏作用、增加骨密度从而减少骨折的发生。并且，同双膦酸盐类比较其疗效具有优势。
在一项随机双盲对照试验中，428名GIOP患者接受PTH（1-34）（20 μg/天）或阿仑膦钠盐（10 mg/天）治疗18个月后，PTH（1-34）组较阿仑膦酸钠组腰椎骨密度有更明显的增加（7.2%和3.4%，P < 0.001）。pth（1-34）组的椎体骨折发生率显著低于阿仑膦酸钠组（0.6%和6.1%），但非椎体骨折发生率两组无显著差异（5.6%和3.7%）。在一期治疗结束后，294名患者接受了18个月的二期治疗。在二期治疗期间，pth（1-34）增加骨密度的作用更加明显。经过总共36个月的治疗，pth（1-34="" ）组较阿仑膦酸钠组骨密度有更明显的增加（腰椎骨密度：11.0="" %和5.3%，p="">< 0.001；全髋骨密度：5.2%和2.7%；股骨颈骨密度：6.3%和3.4%），pth（1-34）组的椎体骨折发生率明显低于阿仑膦酸钠组（1.7%和7.7%，p="">
在另一项随机开放标签对照试验中，92名男性GIOP患者接受PTH（1-34）（20 μg/天）或利塞膦酸钠（35 mg/周）治疗18个月后，PTH（1-34）组和利塞膦酸钠组骨小梁骨密度均有显著性增加（分别为16.3%和3.8%，组间差异P = 0.004）。治疗及随访期间，PTH（1-34）组无新发骨折，而利塞膦酸钠组有5例（10.6%)。
上述研究提示，由于GIOP的发病机制与原发性OP不同，PTH（1-34）对GIOP的治疗效果与双膦酸盐相比优势明显。
骨科研究方向：PTH（1-34）对骨愈合与脊柱融合的影响
由于PTH（1-34）特殊的成骨作用机制，PTH（1-34）在骨科临床应用的主要研究方向是促进愈合困难或骨不连患者的骨愈合以及促进脊柱融合的作用。有关PTH（1-34）治疗非典型骨折的研究报道，本文不予详述。
PTH（1-34）对骨折愈合的作用
OP不仅增加了患者发生骨折的风险，也使得骨折愈合更加困难。骨折愈合是一个复杂但有序的骨组织再生的过程，这一过程包括由基因表达所致的新的骨组织的不断合成与吸收，并且受到微环境（如微血管、生化因子）和整体环境因素（如钙的代谢）的影响。OP患者的骨皮质减少，骨松质增加，骨骼的强度降低，这些骨组织结构上的变化对骨折愈合更加不利。动物实验发现，大鼠OP模型组在发生骨折后3周其骨痂的大小、骨密度和骨强度均显著低于正常对照组，表明OP对骨折愈合的早期阶段有不利影响。在骨折愈合的中后期，OP模型组的大鼠比正常对照组的骨痂密度降低、软骨形成延迟、新生成的骨小梁排列松散不规律，显示新生骨质量也受到OP的影响。
PTH（1-34）在骨折愈合过程的各阶段均发挥作用。首先，PTH（1-34）刺激软骨细胞增殖分化及软骨形成，从而促进纤维性骨痂形成。随后，PTH（1-34）刺激前成骨细胞增殖、产生碱性磷酸酶及骨基质蛋白，促进骨形成，使纤维性骨痂转化为骨性骨痂。在骨痂改建过程中，PTH（1-34）促进破骨细胞生成，加速这一过程。动物实验证实，在骨折愈合过程中系统性地注射PTH（1-34）可提高骨痂的生物机械性能，增加软骨钙化，加速骨折的愈合。
由于缺乏充分的临床研究，骨折不愈合尚未被列为PTH（1-34）的适应症。但目前已经有少数的临床试验和一系列的临床个案报告提示PTH（1-34）可以逆转股骨、肢端骨和椎体骨折不愈合，促进骨折愈合。
在一项为期8周的随机双盲对照试验中，102名远端桡骨骨折并接受了外固定的绝经后患者于骨折后10天随机接受了PTH（1-34）（20 g/天或40 g/天）或安慰剂治疗。接受PTH（1-34）（20 g/天）治疗的患者骨折愈合时间较安慰剂组明显缩短，但接受PTH（1-34）（40 g/天）治疗的患者的骨折愈合时间同安慰剂组及PTH（1-34）（20 g/天）组的患者相比无明显差异。以上研究提示了PTH（1-34）可能有助于绝经后OP患者远端桡骨骨折的愈合，不过这一结论尚需要更多的证据支持。
除此以外，有多项个案报告提示PTH（1-34）可能逆转骨折后长期不愈合，包括绝经后女性股骨干骺端骨折、膝关节置换术后假体周围骨折、跖骨应力性骨折、胸骨骨折，肱骨骨干骨折、髋关节骨折、骶骨和耻骨不全骨折、以及低磷酸酯酶症相关的股骨颈骨折和跖骨应力性骨折。另外，有研究和个案报告提示PTH（1-34）可促进长期接受双膦酸盐治疗患者的非典型股骨骨折和肱骨骨折的愈合。
脊柱融合术
由于其成骨作用机制，PTH（1-34）可以改善椎弓根骨皮质质量从而达到促进和稳定脊柱融合的作用。动物实验显示PTH（1-34）有助于提高横突间融合术后的脊柱融合率，并且其效果同PTH（1-34）的剂量呈正相关。PTH（1-34）的这一作用已经初步试用于临床研究。
一项在日本进行的前瞻性研究中，57名绝经后OP患者因退行性腰椎滑脱而接受腰椎后外侧融合术，患者术后分别接受PTH（1-34）（20 μg/天）或利塞膦酸钠（17.5 mg/周）治疗，为期1年。PTH（1-34）组的融合率显著高于利塞膦酸钠组（分别为82%和68%），并且融合所需时间亦显著缩短（分别为平均8个月和10个月）。
另一项在日本进行的随机对照研究比较了PTH（1-34）（20 μg/天）和 利塞膦酸钠（2.5 mg/天）对腰椎后外侧融合术椎弓根螺钉松动的作用。共有62名绝经后OP患者因退行性腰椎滑脱而接受腰椎后外侧融合术，术后随机接受了PTH（1-34）（20 μg/天）、利塞膦酸钠（2.5 mg/天）或安慰剂治疗12个月。使用放射影像学方法和计算机断层成像（CT）评估椎弓根螺钉松动情况，结果发现PTH（1-34）组的椎弓根螺钉松动率显著低于利塞膦酸钠组（放射影像学：分别为7%和13%；CT：分别为13%和26%）；利塞膦酸钠组和对照组则无明显差异。
PTH（1-34）的安全性
有大量的观察性研究显示PTH（1-34）在各适应症人群中的耐受性良好。PTH（1-34）的主要不良反应为高血钙和高尿钙，其他较常见的反应为疼痛、恶心、眩晕。在大鼠中进行的长期毒性试验中发现应用PTH（1-34）24个月后，大鼠骨肉瘤的发生率有所增高。但是这一可能的副作用在大量的临床研究和其他动物研究中未见报道。美国FDA于2003年开展了一项针对PTH（1-34）安全性的为期15年的上市后调查，以监测长期应用PTH（1-34）与骨肉瘤的联系。这项调查开始7年后的结果分析未发现两者有任何关联。尽管如此，为保证药物安全性，FDA规定在美国PTH（1-34）治疗不得超过2年。在中国和欧盟国家对PTH（1-34）的疗程期限也有相同的规定。
参考文献略
作者：孙宇庆，陈瑜；原文发表在《中国骨质疏松杂志》2015年第4期，欢迎分享，原文转发应保留作者姓名，注明出处。其他微信公众号转载须经授权。
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