糖尿病肾病是糖尿病诸多并发症中的一种，可以诱发各种肾脏疾病。虽然有一些针对糖尿病肾病的化合物处于临床试验当中，但是目前全球尚无针对该疾病的上市药物。辉瑞（Pfizer）的研究人员Kimberly O. Cameron、Daniel W. Kung等人近日在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表文章报道了一个以AMPK为靶点的β亚基选择性激动剂，该化合物可以治疗模型动物的糖尿病肾病。小编就来为大家梳理一下这鸿篇巨作的思路和闪光之处吧。先放出这个金光闪闪的化合物镇楼！
图片来源：J. Med. Chem.
首先关心核心问题：辉瑞的科学家们是怎么想到以AMPK为靶点治疗糖尿病肾病的？文章给出的答案：为了找到人类肾病的调控因子作为药物治疗靶点，他们检索了和肾脏功能相关的常见基因变异，结果发现肾脏功能与PRKAG2这个基因有一定的联系，而这个基因编码的蛋白则是AMPK的γ2亚基。
科普时间到，小编给大家普及一下AMPK这个靶点蛋白的相关知识。AMPK这个激酶是由α亚基、β亚基和γ亚基组成的异源三聚体，对于感受细胞内能量物质（AMP、ADP、ATP）变化、维持能量代谢平衡起着非常重要的作用，是目前比较热门的代谢性疾病研究靶点。当AMP结合到AMPK的γ亚基后，AMPK的构象发生改变使得α亚基的Thr172被上游激酶磷酸化，从而实现AMPK的激活。磷酸化的AMPK构象发生改变使得磷酸化的Thr172被保护起来，不易被体内蛋白磷酸酯酶去磷酸化。现有的AMPK直接激动剂（比如AMP和A-769662）既能变构激动AMPK也能保护Thr172不易被去磷酸化。
同学们，请注意，此处有重点（敲黑板！）。辉瑞的研究人员在这篇文章报道了一套新的化合物筛选方法。该方法可定量评价化合物是否具有AMPK直接激动作用和Thr172去磷酸化的保护作用。该筛选方法设计巧妙，综合应用了时间分辨荧光、同位素检测以及表面等离子体共振等技术。小编不得不感叹，这方法真真是高大上，处处闪耀着资本的光辉，对于担心基金会断顿的国内学者而言，真是望尘莫及啊。
作者利用该套筛选方法得到了苗头化合物1。正如以往的剧情一样，化合物1不能满足科学家们的需求。于是乎，药物化学家闪亮登场使出十八般武艺最后得到了皆大欢喜的化合物7。
同学们，请注意，此处还有重点（又敲黑板！）。对于药化从业者来说，化合物的优化才是重点中的重点。既然大家都是江湖上混化学的，那咱就结构式说话，下图大致描述一下他们的优化过程，供大家参考。
至于这些化合物的骨架构建，都是一些经典反应，主要是Suzuki反应和Vilsmeier-Haack反应，小编此处就不赘述了，估计有机造诣精深的读者仅凭脑补就能琢磨出合成路线了吧？
不难想象，在得到这个美貌（体外药代性质）与智慧（纳摩尔级别活性）并重的分子后，辉瑞的研究人员似乎看到了一个新药的曙光。当然啦，成药路漫漫，实验还得干。接下来化合物7接受了全方位多角度的研究。比如，这个化合物在广谱激酶筛选中并没有显示出对其他激酶的生物活性，对hERG和大部分CYP450酶系没有抑制作用。再比如，研究人员利用X-射线单晶衍生技术获得了化合物7和AMPK-α1β1γ1蛋白的共晶结构，分析了两者的相互作用形式。
图片来源：J. Med. Chem.
除了体外实验以外，研究人员还在大鼠、狗和猴子身上进行了药代动力学研究。概括点说，药代实验结果依旧可喜可贺。剧情发展到这似乎就差一个大团圆的结局了。别着急，研究人员先是在正常大鼠身上进行了药理实验。结果表明，化合物7能够提高大鼠肾脏磷酸化AMPK水平，说明在体内具有AMPK激动作用。随后，研究人员用糖尿病肾病常用的动物模型ZSF-1肥胖大鼠评价化合物7的治疗作用。结果表明，经化合物7治疗6周后，在大鼠肾脏可以检测到AMPK磷酸化水平的升高，并且模型动物的蛋白尿症状得到明显改善，这直接反映出化合物7对糖尿病肾病的治疗作用。小编猜测，不久的将来在某知名期刊上我们就能看到化合物7更为详细的药理作用研究成果。
作者在文末透露，该化合物正在进行人体药代动力学和安全性评价的临床试验。最后，作者认为β1选择性AMPK直接激动剂可以为糖尿病肾病患者带来治疗收益。当然，小编也认为这个分子将为辉瑞制药带来潜在的经济收益（有兴趣的同学可以看辉瑞的专利哦US20160016940和US20130267493），而β1选择性AMPK直接激动剂与糖尿病肾病的关系可能会为国内诸多科研工作者带来基金项目的资助收益。真心希望小编推荐的这篇文章能为大伙的工作带来有用信息。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00866
原文：Discovery and Preclinical Characterization of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobuty)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577), a Direct Activator of Adenosine Mono-phosphate-activated Protein Kinase (AMPK), for the Potential Treatment of Diabetic Nephropathy
J. Med. Chem., 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00866
（本文由乐只君子供稿）
