上回书说到，相比较于肾性骨病的概念，CKD-MBD定义里面增加的一个重要内容就是血管钙化问题，而血管钙化又是导致心血管疾病的重要危险因素，心血管疾病又是ESRD患者死亡原因里占最主要的一方面。于是得出结论，咱们防治CKD-MBD的一个新增加的重要目的就是通过防治CKD-MBD来降低终末期肾病患者心血管并发症和死亡率的风险。
那么，CKD-MBD是如何与心肾综合征拉呱上的？这里面的病理生理机制和过程具体是肿么个情况？
今天就扯扯这里面这点事。
先看这张图。当肾功能下降时，确切的说，当肾小球滤过率（GFR）小于70ml/min时，体内就开始启动了CKD-MBD的进程。但只有当GFR小于20ml/min时，这种进程才会显现出来。具体的表现就是一系列血液中各种矿物质元素如钙、磷代谢紊乱以及一些激素水平的紊乱。再具体些，主要表现为血磷（P）水平升高（这是关键环节），1,25活性维生素D（1,25D）水平降低，甲状旁腺激素（PTH）水平升高，以及最新证明的成纤维细胞生长因子23（FGF-23）水平升高。
关于血磷，此处插播一个小笑话，来自于微博上协和医院著名的@急诊科女超人于莺。
中午肾内科来会诊，走后一个实习大夫翻看会诊意见学习中。。。突然她抬头大声问我：老大，什么是血P（她念屁）？顿时周围一片安静
笑话结束。继续。
这些异常的生化结果是如何导致血管钙化的呢？先来一大段英文（附翻译）：
The pathophysiologic mechanisms involved in the development of vascular calcification have been extensively researched, although several uncertainties remain. It is now apparent that vascular calcification is not a passive process of mineral deposition. Instead, it is an active, dynamic process during which vascular smooth muscle cells exposed to a variety of noxious stimuli undergo a phenotypic transformation. These cells express bone-related genes and transcriptional factors that ultimately promote vascular calcification in a process that resembles ossification.
人们已经对血管钙化的病理生理机制进行了较深入的研究，然而还有很多不明确之处。现在认为，血管钙化不是一个被动的矿物质沉积的过程。相反，它是一个主动的、动态的过程，在这个过程中，血管平滑肌细胞暴露于一系列毒性刺激后发生了基因表型的转化。这些细胞会表达骨相关基因和转录因子，最终促进血管钙化，这个过程类似于骨化的过程。
Of interest, vascular smooth muscle cells and osteoblasts originate from the same mesenchymal stem cells that differentiate into vascular cells, bone cells, and adipocytes. Phenotypic transformation of vascular smooth muscle cells is thought to be driven by up-regulation of transcriptional factors linked to osteoblastic cell differentiation such as Runt-related transcription factor 2 (Runx 2). Vascular smooth muscle cells switch from a contractile cell type to a mineralizing cell type, and act as osteoblasts that secrete bone matrix protein.
有趣的是，血管平滑肌细胞和成骨细胞都是由骨髓间充质细胞起源的，而后者则会转分化成为血管细胞、骨细胞和脂肪细胞。血管平滑肌细胞的基因表型转化目前被认为是受到一些与成骨细胞转分化相关的转录因子表达上调有关，其中一种转录因子就是侏儒相关转分化银子2（Runx 2）。于是，血管平滑肌细胞就由一种可收缩细胞变成了矿化细胞，并且表现为成骨细胞的功能，分泌骨基质蛋白。
In addition to the phenotypic change, vascular smooth muscle cells release membrane-bound matrix vesicles and undergo apoptosis; the resulting apoptotic bodies appear to act as primary nucleation sites for hydroxyapatite deposition and mineralization. Finally, extracellular matrix remodeling and elastin degradation are key events for the promotion of further extracellular matrix calcification. As a result of the events described above, it is possible to find osteoblast-like and chondrocyte-like cells and osteogenic proteins such as osteocalcin, alkaline phosphatase, bone sialoprotein, bone Gla protein, and collagen II in calcified areas of the arterial wall.
除了基因表型的改变之外，血管平滑肌细胞还会释放膜结合基质小泡，并且启动凋亡进程；而凋亡小体的作用则是成为了羟基磷酸盐和矿化的成核位点。最后，细胞外基质的重建和弹性细胞的降解是进一步导致细胞外基质钙化的关键因素。做为上述病理生理过程的结果，在钙化的动脉壁中可能会找到成骨细胞样细胞、软骨细胞样细胞以及一些成骨蛋白，如骨钙素、碱性磷酸酶、骨涎蛋白、骨Gla蛋白以及胶原II。
Among the numerous potential noxious stimuli capable of promoting vascular calcification, phosphorus and calcium feature prominently. In cellular and animal experiments, both minerals can induce dedifferentiation of vascular smooth muscle cells into osteoblast/chondrocyte-like cells and promote soft tissue calcification. Inflammation also appears to contribute to the calcification process through presence of monocytes/macrophages and inflammatory mediators. Of interest, calcium crystals appear to have a proinflammatory activity and can induce activation of macrophages. Finally, vascular calcification likely results from an imbalance of inhibitors and promoters of calcification.
在所有可能导致促进血管钙化的刺激因素当中，磷酸盐和钙的作用最为显著。在细胞实验和动物实验中，这两种矿物质都能够导致血管平滑肌细胞向成骨细胞/软骨细胞样细胞的转分化，并能够促进软组织钙化。炎症也通过产生单核细胞/巨噬细胞以及炎症介质等途径参与了钙化的进程。有趣的是，钙结晶具有一定的促炎症反应活性，能够诱导巨噬细胞活化。最后，血管钙化更像是一个钙化进程的抑制因素和促进因素不平衡导致的最终结果。
Recently, the transmembrane protein Klotho has been proposed as a potential regulator of calcification. Klotho may act as both a cofactor required for FGF-23 signaling and an endogenous inhibitor of vascular calcification.
最近，一种跨膜蛋白Klotho被提了出来，认为该蛋白可能是一种钙化进程的调控因子。Klotho可能既是FGF-23信号的辅助因子，又是血管钙化的内源性抑制因子。
英文结束。好复杂、好深奥是不是？简单概括一下，就是当CKD-MBD发生时，血钙、血磷、各种激素、以及各种细胞因子的改变最终通过复杂的病理生理过程导致了血管平滑肌细胞向成骨细胞、软骨细胞之类的细胞的转分化，最终就是导致了血管的钙化了。
换句再通俗点的话就是，本来应该长成血管平滑肌细胞的细胞最终没长成那样，而是长咧吧了，跑偏了，长成骨头了。骨细胞里面可都是钙盐呀，所以，这个过程就叫做血管钙化。
再上张图：
这张图说的就是我刚才嘚吧嘚的具体过程。有兴趣的童鞋们可以再好好研究研究。如果看不清，可以把手机横过来，图片能稍大点。
好了，CKD-MBD就是这样与血管钙化，进而与心血管疾病联系到一起去了，这也就是为什么2009年KDIGO的指南要弄出CKD-MBD这个概念来的一个重要原因。
上面说了，在CKD-MBD进程中，钙磷的紊乱，尤其是磷的升高，是一个关键因素，那么，高血磷有何具体的危害呢？临床上如何预防和治疗高磷血症呢？咱们下回接着聊。
题图是一张CKD进程的示意图。图下面列举了CKD相关心血管并发症的传统危险因素和尿毒症相关的因素。传统的危险因素包括：高龄，高血压，糖尿病，脂质代谢异常，肥胖以及吸烟；而尿毒症相关危险因素则包括：尿毒症毒素，内皮细胞失功，慢性炎症，氧化应激，交感神经激活，容量负荷过重，贫血，血管钙化以及CKD-MBD。
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