目前，脊索瘤（chordomas ，CHs）仍是神经外科医师治疗所面临的挑战性疾病，为了能更好的改善预后，巴黎狄德罗大学拉里布瓦西埃医院神经外科学博士 Bernard 等，在近期的 Neurosurgery Clinics of North America 杂志上，详实的介绍了脊索瘤的最新研究进展及治疗方法。
脊索瘤虽组织学特征属良性，但临床学行为常表现为进展性，具有侵袭和转移的能力。哪种手段是治疗脊索瘤最佳的方案，仍是目前争论的话题。临床状况最好的患者，也逃不过肿瘤的迟发型复发。
近年来，脊索瘤的治疗已经有了很大的提高；首选，新技术的使用，如经鼻内镜治疗颅底脊索瘤的开展，大大的提高了肿瘤的切除程度；其次，随着对肿瘤发展过程中，肿瘤基因学认识水平的提高，越来越大的学者推荐，手术后行补充性化学治疗。
定义
脊索瘤是起源于硬膜外胚胎脊索的残余组织，呈灰色胶冻样状。脊索是神经轴发育的原始胚胎组织。残余的脊索组织可以位于骶尾部甚至全脊髓，跨越椎体至齿状突，经斜坡下部至咽部，侵犯咽部软组织，向上可以侵袭鞍背。
正常脊索在胚胎第 6-7 周时开始退化，出生 1 年后完全消失。最后仅椎间盘的髓核为残留的脊索组织，但这与脊索瘤的起源没有任何的关系，即使是多椎体受侵的脊索瘤患者，其椎间盘也未参与脊索瘤的形成。
并且，脊索瘤常发生于没有椎间盘组织的结构，如斜坡和骶尾部。因此，残留的椎间盘髓核脊索组织与脊索瘤起源的残余脊索组织并不是同一概念。
这些残余的脊索组织，最初被认为是起源于软组织，被命名为脊索瘤（ecchondrosis physaliphora，EP）。直到 1895 年，才将尸检或 MRI 中发现的约 0.4%-2%，位于斜坡背部，脑桥前部，小于 1 cm 的圆形脊索组织定义为 EP。
其他类似的残余脊索组织称为良性脊索细胞瘤（BNCT），最常发生于椎体。BNCT 在 MRI 上表现为无侵袭性和破坏性的结节性占位，在 T1 和 T2 序列上，信号与 CHs 相似，但无强化效应。EP 和 BNCT 一般无临床症状，或仅有局部的疼痛。
诊断
CHs 在 CT 和 MRI 上常有特征性但非特异性的表现。破坏性和侵袭性的组织在 T1 序列表现为低信号，T2 序列表现为高信号，具有强化效应；肿瘤内除了钙化外，尚可见到残余的骨组织。
组织学也有一定的特征性。表现为巨大的空泡细胞周围包裹着粘液样基质。CHs 的组织学类型有 3 中：经典型，脊索组织伴有部分粘液样基质，去分化型（或肉瘤）。在去分化型中，部分区域可见 CHs 的典型表现，也可见肉瘤的特征表现。
影像学诊断时，CHs 常与软骨肉瘤相混淆，两者具有相似的影像学特征，但钙化更常见于 CHs。组织学诊断时，也常与其他疾病混淆。目前，免疫组化水平的提高，足以对 CHs 进行鉴别诊断。
CHs 最具有特异性和敏感性的标志物为：细胞角蛋白和 brachyury。Brachyury 是与特定基因（6q27）相关的一种蛋白质，作为一种转录因子参与信号通路。Brachyury 缺失会导致脊索的发育异常。
rachyury 常发现起源于脊索的组织或病变中，如 CHs，EP，BNCT；而在髓核中未发现。这种蛋白也表达于血管母细胞瘤，部分睾丸肿瘤，副脊索瘤。
除了去分化型 CHs 中肉瘤组织的部分，Brachyury 可均匀一致的表达于其余 CHs 组织中。
流行病学
脊索瘤占所有原发性骨恶性肿瘤的 1.4%；颅内肿瘤的 0.4%；颅底肿瘤的 0.2%；脊柱原发性骨肿瘤的 17%，最常发生于 C1-C2。
CHs 发生的部位见于：骶尾部（29.2%），颅底（32%），脊柱（32.8%）。颅底 CHs 在女性中多见。CHs 以男性多见，发病的中位年龄为 58.5 岁。颅底 CHs 患者年龄常小于骶尾部和脊柱 CHs 患者。
特征性表现
绝大多数的 CHs 位于硬膜外起源部位，经过一定的病程发展后，可以突破硬膜，进入硬膜内（ID）。ID CHs 也是以硬膜下为主，真正侵犯蛛网膜及软脑脊膜的病例非常罕见，更多的发生于复发患者中。极少部分 CHs 最初也可起源于硬膜内空间，尤其是桥脑前。
当 ID CHs 体积较小时，容易于 EP 相混淆，两者均可表现为 brachyury 阳性。但 ID CHs 与其他的增生性 CH 一样，在 MRI 上可见强化效应和粘液样基质表现。
以往报道认为，CHs 还可以发生于脑实质内，但这些报道都缺乏免疫组化的证据。
家族型表现形式
家族遗传性 CHs 常发生于颅底，研究认为，家族型 CHs 的发生与多个基因的突变有关。比较明确的的是， 6q27 基因的改变与 CHs 的发生密切相关。
脊索瘤与其他疾病的相关性也有报道。结节性硬化症是研究最多的疾病，因为这种疾病可以使抑制基因失活，诱导激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），刺激肿瘤的生长和增生。
CHs 与其他疾病，如 Ollier 病，Maffucci 综合征和克罗恩病相关，提示 CHs 的发生可能与基因的修饰有关。而与鞍区病变，如 Rathke 囊肿和 Cushing 综合症相关，可能的解释为，脊索发育过程中，在此水平终止。
治疗方法
手术治疗是最有效的方法。因为完全切除肿瘤是影响预后最重要的因素。由于 CHs 位于中线部位、起源于骨性结构及硬膜以外，首选前侧入路治疗，而不会损伤神经血管；以往常采用经口、经蝶骨、经面入路。现在，以经鼻内镜入路为主。
经鼻内镜下，斜坡的手术范围可以上至鞍背，下至颅颈交界处。限制此入路的外侧结构主要是静脉结构（海绵窦，颈静脉球），颅神经和动脉（颈内动脉，椎动脉）。在经验丰富的治疗中心，仍可在最低风险的情况下，在这些神经血管间切除向外侧生长的颅底 CHs；但这需要微型 Doppler 和神经导航的指导。
术中检测颅神经，能提高手术的安全性。术前进行球囊阻断试验（BOTs），可以在术前和术中进行阻断动脉血管。
经鼻内镜入路所面临的一个主要问题是，对于 ID CHs 患者，需要进行硬膜的修补。尤其是复发性患者，鼻中隔皮瓣不能再使用。并且，对于复发患者，如果手术前接受过放射治疗，使术后脑脊液漏的风险明显提高。尽管，修补硬膜的技术已经有了很大的提高，但术后脑脊液漏的发生率仍在 10% 左右。
肿瘤向外侧生长的患者，可以使用经鼻内镜入路联合同期或分期开颅手术入路治疗，如 Dolenc 经海绵窦入路、颞下入路、前或后经翼点入路、颅颈交界区前外侧或后外侧入路。
CHs 患者首次手术方案的设计，应该尽可能考虑全切肿瘤。复发或次全切患者再次手术时，困难较大，死亡率也明显升高。
目前，可用的补充性治疗有放射性治疗和化学性治疗。
放射性治疗的方式有：分割放射治疗，γ刀，射波刀，强子治疗（质子和碳离子）。
靶向化学治疗是基于对 CHs 分子肿瘤学认识的基础上，新发展起来的治疗方法。影响化学治疗效果最主要的因素是细胞表面的酪氨酸激酶受体（RTKs）。RTKs 可以被不同的配体激活，尤其是生长因子；最重要的为 PDGF，EGF，TGF。
激活后的 RTKs 可以活化不同的信号传导通路，比较重要的有 PI3K，ATK，mTOR；肾素-血管紧张素系统；信号转导及转录激活因子 3。这些通路的最终效应是促进细胞生长和增生；基因突变或 RTK 配体过表达可引起信号通路失调。
目前，有很多的抑制剂用于治疗 CHs。最常用的是 PDGF 受体抑制剂伊马替尼；EGF 受体抑制剂西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼；mTOR 抑制剂西罗莫司。
然而，靶向治疗的效果仍然有限。可能的解释有两种。一是抑制剂抑制了一条 RTK 通路时，另外的 RTK 通路被激活；另一种解释是，mTOR 通路抑制后，产生负反馈效应，激活上游的因子，使信号传导通过其他的方式进行。
尽管如此，这些研究的发现，仍为未来 CHs 的治疗带来了希望。体内外试验表明，brachyury 抑制剂具有良好的效果。未来，有可能使用靶向治疗作为术后的补充治疗或术前肿瘤内注射，延缓肿瘤的进展。
预后
CHs 患者平均生存期为 6.29 年；女性生存期长于男性，颅底 CHs 生存期长于脊柱 CHs，但均没有统计学差异；5 年，10 年，20 年的总体生存率分别为 67.6%，39.9%，13.1%。
儿童预后较好，5 年，10 年的总体生存率分别为 80% 和 60%。然而，小于 5 岁的患儿，预后较差，2 年的总体生存率仅为 30%。
转移的发生似乎对生存期没有明显的影响。转移可以发生在身体的任何部位；较常见于肺部，淋巴结，骨和皮下组织。转移更常发生于复发的人群中，但仅在诊断 CHs 或尸检时才能发现；骶尾部的 CHs 相比颅底 CHs，更容易发生转移。
肿瘤的种植有三种形式。最常见的是沿着手术途径种植，尤其是经蝶骨入路，经面部入路和经鼻内镜入路中。另外的种植方式是沿着蛛网膜下腔间隙，ID CHs 患者当中比较明显，可沿着脊髓种植，最多发生与圆锥和马尾。最后的一种是沿脑室腹腔分流途径，种植于腹部。
影响预后的因素
目前认为，明确能够影响 CHs 预后的因素有：手术的切除程度，复发 CHs 和去分化型组织学表现。手术切除程度是影响预后最主要的因素。
补充治疗
补充性放射治疗的有效性仍有待商榷；部分学者将放射治疗用于术后有残余肿瘤的患者中；而另外一部分学者，将放射治疗用于所有 CHs 术后患者。
目前认为，质子治疗和碳离子治疗是最有效的放射治疗方法。但是荟萃分析表明，各种放射治疗方法在 5 年时的总体生存率和无进展生存期之间并没有明显的统计学差异；10 年时，碳离子放射治疗效果优于其他治疗方法。
目前认为，最好的治疗效果应该是，手术完全切除肿瘤联合质子束放射治疗，能够明显的提高总体生存时间和无进展生存期。
成人患者中，年龄和性别对预后没有影响。在儿童中，年龄小于 5 岁的患儿，预后较差。
肿瘤的部位也可影响预后；颅底 CHs 患者复发和死亡的时间明显迟于颅颈交界区和颈部 CHs 患者。
总结
1. CHs 的研究虽已取得了一定的进展，但其治疗仍面临着巨大的挑战；
2. 免疫组化标志物如 brachyury 的检测，可以提供阳性诊断；
3. CHs 发生部位对预后有一定的影响，颅颈交界区和脊柱部位的肿瘤预后差于颅底 CHs；
4. 仍需探索一种生物行为学标志物，指导治疗进展性 CHs 肿瘤；
5. 所有的 CHs 患者在首次手术时，应根治性切除肿瘤，因为肿瘤的切除程度是影响预后最主要的因素；
6. 不论肿瘤的切除程度如何，都应在术后常规补充质子放射治疗，尤其是不完全切除肿瘤患者；
7. 未来 CHs 的治疗，应该紧密联系其分子生物学和肿瘤基因学研究，发展有效的化学靶向治疗药物。
本文由丁香园神外频道学术编辑 yangzhwang 编译
编辑：程培训
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