肾上腺素和去甲肾上腺素的发现

肾上腺素是临床急救必备药物，是心脏复苏三联针的头号药物。因其具有兴奋心脏、升高血压、松弛支气管平滑肌等作用，临床常用于心脏骤停、过敏性休克的抢救，也可用于支气管哮喘。去甲肾上腺素也是临床急救药物，与肾上腺素作用类似但又有些不同，升压作用强，对支气管基本没有作用，主要用于休克和急性低血压。

肾上腺皮质分泌的激素中，糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热作用等多种作用，在临床上有重要和广泛的用途。

本篇主要介绍肾上腺素和去甲肾上腺素的研究发现历史。肾上腺皮质激素，特别是糖皮质激素的研究发现历史将是另一个故事。

1855年，伦敦盖伊医院的阿狄森医生，发现肾上腺损害后的疾病。该病是肾上腺病变引起的临床综合征，以逐渐加重的全身不适、无精打采、乏力、倦怠、食欲减退恶心、体重减轻、头晕和体位性低血压等表现为主，并伴有皮肤黏膜色素沉着。为此，阿狄森撰写《肾上腺病变的全身与局部反应》专题论文对此进行论述。后来，医学上就以他的名字命名该病为“阿狄森氏病”。从此之后，人们开始对肾上腺产生了兴趣。很快就有科学家用动物做实验，试图观察切除肾上腺后对动物的影响。

1856年，布朗-塞加报导说，在肾脏的顶端，左右各有一个内分泌腺，其作用极大，如果将两侧这肾脏腺体摘除，人就会心率衰竭、低血压，体温下降，不久之后就会死亡，动物实验也表明，切除肾上腺会导致动物死亡。而注射肾上腺的提取物后会延缓病情的恶化。所以，肾脏的腺体是人和哺乳动物生命所不可缺少的。

布朗·塞卡是一位颇具传奇色彩的人物，他出生于毛里求斯，父母分别是美国和法国人。他一生中在毛里求斯、英国、法国、埃及、美国等多个国家从事医疗和科学研究以及教学工作。

他曾经在毛里求斯观察农民切割甘蔗意外伤害脊髓后而发现，当脊髓半横贯损害时，可出现损害平面以下同侧上运动神经元性瘫痪及深感觉缺失，对侧痛温觉缺失。证明了脊髓传导通路存在交叉现象。脊髓半侧损害综合征后来被医学界命名为布朗-塞卡氏综合征。

布朗·塞卡提出肾上腺可能是一个能够分泌某种对机体具有重要作用的活性成分的器官，他还指出，肾上腺皮质与肾上腺髓质的作用是不同的，而且，发生在这两个部位的肿瘤对人体的影响差异也很大。

不过，布朗·塞卡后来的研究兴趣转向从动物腺体中寻求“能够恢复青春的妙药”，他用狗和豚鼠的睾丸提取液制成一种注射液给自己注射，并于1889年6月1日，向巴黎生理协会大会作报告称：“仅仅作了8次注射后，我感觉身体状况有很大程度的好转且更像以前的我，或者说更像只有我一半年龄的人的身体状况”。当然，这种所谓的“恢复青春”的效果并不持久，多半是他自己心理上的“自我暗示”而已，没过多久，他的身体情况仍旧像原来一样，他的返老还童实验差点成了科学界的笑柄。尽管如此，他的工作仍然对内分泌学的研究具有开创性的意义，也激发了人们对于动物腺体的研究兴趣。

1893年秋天，英国医生奥勒弗自己研制了一种血压计，他用这台仪器测量各种人和动物的血压。他将各种动物的腺体提取出来，再注射入其他动物体内，然后通过血压计测量桡动脉的血压，观察注射物对血压的影响。在一次实验中，他发现只要吞下从山羊肾上腺中提取的物质，就能用血压计测到受试者桡动脉的收缩。这使他感到好奇，山羊的肾上腺为什么会使桡动脉收缩呢？难道肾上腺中有某种兴奋血管的物质？

为了弄清楚这个问题，这年冬天，奥勒弗医生前往伦敦大学，向著名的生理学教授沙弗请教。沙弗教授对此表现了极大的兴趣。两人一起进行研究，他们发现，用水、乙醇和甘油从肾上腺中提取的物质对活体动物的血管、心脏和骨骼肌都具有强烈的兴奋作用。

1894年，奥勒弗医生与沙弗教授合作发表文章，阐述他们发现肾上腺提取物具有收缩血管、升高血压、加快心跳等作用。他们同时指出：“肾上腺囊虽无管道，但仍可视为不折不扣的内分泌腺。”很快，肾上腺的提取物开始在德国市场出售。

1897年，美国霍普金斯大学的生理学教授艾贝尔分离得到了不纯的肾上腺有效成分，并将之命名为“肾上腺素”。但限于其技术条件，该成分的纯度不高，生物活性很弱。

1901年，旅美日本科学家高峰让吉解决了肾上腺素提取工艺中的一个难题。成功地从大约一万头公牛的肾上腺中分离出大约4克生物活性很强的肾上腺素结晶，并获取了专利。1901年1月，高峰让吉在纽约举行的化工学会上作了报告，并于1901年在《美国药学杂志》发表其结果。1901年12月，高峰让吉在英国生理学会作报告，并于1902年将结果发表于英国《生理学杂志》。

在高峰让吉之前，世界上无人可以成功提取出纯的肾上腺素。1900年，原东京卫生试验所研究员上中启三奉命前往美国，协助高峰让吉的研究工作。1901年高峰让吉从肾上腺提取出一种物质。之后，他们利用牛的肾上腺提取物进行减压蒸馏，在分解出各种不同的成分后，终于成功地离析出所要的结晶体，并将此其命名为肾上腺素。

 1902年，沙弗的两位同事，贝里斯和斯塔林创造了“激素（hormone，音译荷尔蒙）”这个词。肾上腺素是当时世界上最早被发现的荷尔蒙，高峰让吉成为第一个提取出纯激素的人。

1905年，德国化学家施托尔茨解决了还原反应后的分离提纯问题，终于在实验室中获得了人工合成的肾上腺素的纯品，并于次年投入生产，这是人类历史上第一次用人工方法合成激素。

化学家们合成了与天然物相同的肾上腺素之后，对此怀着浓厚兴趣的生理学家们——便纷纷开始用这种物质为动物进行注射，并且观察到了一系列生理反应。

1902年，英国剑桥大学一位年轻的生理学工作者托马斯·埃利奥特在研究动物的膀胱和尿道的神经支配时，发现刺激交感神经的反应与注射肾上腺素的作用是相似的。他提出一个设想：肾上腺素可能是交感神经末梢释放的化学刺激物。这是一个极为重要的发现，也是有史以来关于神经递质存在的最早启示。但遗憾的是：他没有重视自己这如此富有创造力的设想，而他的导师——著名的生理学家约翰·兰格利也没有支持和鼓励他做进一步的研究和探索，因而他没有继续深入做下去。后来，埃利奥特转入临床工作并成为一名内科学教授。埃利奥特没有想到的是，他的早年发现会启发人们发现一种重要的神经递质，并由此诞生两位诺贝尔奖得主。不过有趣的是，这种被发现的物质并非交感神经的递质去甲肾上腺素，而是另一种与交感神经功能相反的神经——迷走神经的递质乙酰胆碱。

这个被埃利奥特的思想火花所启发的人就是德国的年轻科学家奥托·洛伊维，1903年洛伊维在伦敦斯塔林实验室进修，了解到埃利奥特的新发现，对他启发很大。洛伊维于是设想，如果刺激迷走神经，或许其末梢会释放一种化学物质以产生传递神经冲动的效应。但他的这种想法在他回到德国后因为第一次世界大战等原因而淡忘了。直到多年之后的1920年的某一天，他在梦中突然闪现了先前的灵感获得了实验设计，他欣喜万分，立即起床，奔赴实验室，按照梦中的设计用蛙心完成了实验——将两个蛙心分离出来，第一个带有神经，第二个没带。两个蛙心都装上蛙心插管，并充以少量任氏液。刺激第一个心脏的迷走神经几分钟，心跳减慢；随即将其中的任氏液吸出转移到第二个未被刺激的心脏内，后者的跳动也慢了下来，正如刺激了它的迷走神经一样。同样地，刺激心脏的加速（交感）神经，而将其中的任氏液转移至第二心脏，后者的跳动也加速起来。这些结果无疑地证明神经并不直接影响心脏，而是在其末梢释放出特殊的化学物质，后者产生众所周知的刺激神经所特有的心脏功能的改变。洛伊维把这个物质称为“迷走物质”。

在发现“迷走物质”后，洛伊维积极进行研究，以探索此物质的本质。他在1920年指出，它可能是胆碱或与胆碱有关的物质。但他又发现，即使高浓度的胆碱，对心脏也只有比较弱的作用，对刺激迷走后的任氏液进行分析，其中的胆碱浓度也很低，因此认为，它可能是一个胆碱酯。在洛伊维发表了一系列论文后，终于在1926年用各种方法证实，“迷走物质”与乙酰胆碱的性质是相似的。

英国科学家亨利·哈利特·戴尔早在1914年就已经深入地研究了胆碱衍生物对组织的作用，他还强调乙酰胆碱的作用与一部分植物性神经的作用相似。这时已有人发现，乙酰胆碱的降血压作用十分强大，它的降压作用要比等量肾上腺素的升压作用强100倍。在洛伊维发现“迷走物质”的影响下，戴尔于1929年发现乙酰胆碱是动物机体内一个正常组成成分，进一步支持了洛伊维的乙酰胆碱是一个神经递质的观点。由于发现了神经递质乙酰胆碱，1936年洛伊维与戴尔共同获得诺贝尔生理学奖。

迷走神经是混合神经，其中包括副交感神经。副交感神经与交感神经多有共同支配的器官，但作用是互相拮抗的。如交感神经兴奋使瞳孔放大，新陈代谢加快，心跳加快，肌肉收缩增强，血压升高。而迷走神经兴奋使瞳孔缩小，新陈代谢减慢，心跳减慢，肌肉收缩减弱，血压降低等。

当洛伊维于1920年发现“迷走物质”时，也曾同时刺激了灌流蛙心的加速（交感）神经，并隐约认识到有一种加速心跳的“交感物质”。这样，就支持了十多年前英国埃利奥特的设想：交感神经的作用是由化学物质传递的。但洛伊维未能进一步深入研究这种“交感物质”。

关于“交感物质”究竟是什么，由于当时技术上的困难，各实验室结果很不一致，争论很多，因而进展一直很慢。工作最多的是30年代美国哈佛大学的生理学家坎农。他最初认为，这个神经递质就是肾上腺素；但不久又指出，这个物质并不完全与肾上腺素相同，而是一个“特异而又未知的因子”，并将其命名为交感素。

几年以后，因发现“迷走物质”乙酰胆碱和洛伊维同获诺贝尔生理学医学奖的戴尔也发现注射肾上腺素可以增强交感神经的作用，这说明刺激交感神经可以产生一种类似于肾上腺素的物质作为递质。遗憾的是，戴尔也没有循着这个思路继续研究，用他自己的话来说，就是“我觉得已经接近真理，我好不容易爬行到此，现在需要短暂的歇一歇了。”而洛伊维也做过刺激灌注蛙心的交感神经的实验，认识到有加速心跳的“交感物质”，可“交感物质”究竟是什么？大家都说不清。1936年，洛伊维加入了论争的行列，认为在蛙心提取液中的交感活性物质就是肾上腺素。

“交感物质”去甲肾上腺素之所以迟迟没有被搞清楚，是因为肾上腺素的作用和它很相似，它被挡在肾上腺素的身影之后。

也许机会不会过多地垂青于某个人，如果洛伊维和戴尔再搞清楚“交感物质”，岂不有可能再获得一次诺贝尔奖。

机会终于垂青了另一位科学家——瑞典生理学家乌鲁夫·冯·奥伊勒。他通过实验发现，如果切除动物的肾上腺，血液中的肾上腺素就消失了，但是去甲肾上腺素的浓度变化却不大。这说明去甲肾上腺素并不是由肾上腺释放的，而是来自交感神经节后纤维。后来人们知道，去甲肾上腺素主要由交感节后神经元和脑内去甲肾上腺素能神经元合成和分泌，虽然肾上腺髓质也能合成和分泌去甲肾上腺素，但含量较少。

1946年，奥伊勒成功地从人体内分离出这个拟交感物质——去甲肾上腺素。奥伊勒认为，无论从生物学作用上，还是在化学结构上，交感神经兴奋后所释放的主要递质都不是肾上腺素，而是与肾上腺素最接近的去甲肾上腺素，这是兴奋交感神经引起的主要递质。这样，一扫过去多年的争论而成为定论，自此，几十年的争论终于得以平息。奥伊勒也因此获得1970年诺贝尔生理学或医学奖。

奥伊勒出身科学世家，是大数学家欧拉的后代。他和他的父亲也是迄今获得诺贝尔奖的6对父子科学家之一。其父冯·奥伊勒·歇尔平于1929年获得诺贝尔化学奖。奥伊勒的外祖父是元素铥和钬的发现者。奥伊勒的母亲曾获得植物学的哲学博士学位。

在家庭浓郁的学术氛围影响下，奥伊勒自小就喜爱自然科学，并最终选择了医学作为自己的终身事业。他于 1922 年进入著名的卡罗琳学院学习。1930 年完成了他的博士学位论文，获得医学博士学位，并留校任教。这为他后来进行科学研究打下了坚实的基础。1930~1931年在国外进行研究期间，他曾与亨利·哈利特·戴尔一起工作。

1946 年以后， 奥伊勒的实验室研究了去甲肾上腺素在神经和器官中的分布情况及其在各种生理和病理情况下的排泄情况，同时还对该种物质作了定量分析。他又同后来的同事一起发现了这种递质储存于细胞内的囊泡中，这给研究指出了新的方向。自 1958 年起，除神经传递过程外，许多涉及递质吸收、储存和从神经囊泡释放的问题一直是他们研究的主要课题。

奥伊勒一生中除了成功地分离出来去甲肾上腺素，并证实其为交感神经节后纤维释放的递质之外，他还在1935年，对人的精液成分进行分析，并从中提取出一种全新的激素，他称之为“前列腺激素”。但后来证明这是一个误称，它在精液中主要来自精囊，也可以在许多组织中存在，不过他推测这是一种脂肪类物质，则是正确的。由于他对交感神经递质更感兴趣，就将这一课题交给了学生贝里斯特伦。后来，贝里斯特伦成功的分离和纯化了前列腺素，荣获了1982年诺贝尔生理学医学奖。

神经递质去甲肾上腺素分离出来了，它的作用为什么会如此迅速，又如此高效呢？这个问题，吸引了美国科学家朱利叶斯·阿克塞尔罗德的关注。

阿克塞尔罗德用氢的同位素氚标记去甲肾上腺素，而这种特殊标记的去甲肾上腺素与体内原有的去甲肾上腺素的生理作用是相同的。将这种做过标记的去甲肾上腺素注射到血液或脑脊液中，然后进行追踪观察。当神经冲动传来时，去甲肾上腺素从突触小泡中释放出来，进入突触间隙，然后与突触后膜上的受体结合，引发下一步的生理反应。

阿克塞尔罗德观察到，大部分的去甲肾上腺素作为神经递质被释放出来，一旦它们完成其使命之后，就被重新摄取回突触小泡内，以备再次释放。这就像小孩子爱玩的那种弹力球，球上连着一根有弹力的绳子，“嗖”的一声打出去，马上又把球收回去了。

这种重摄取的方式合理地解释了去甲肾上腺素的作用为什么会如此迅速而有效。想想看，如果去甲肾上腺素被重新摄取回去的减少了，而是一直在发挥作用，岂不就可以让人一直都兴奋起来？后来，阿克塞尔罗德又发现了一种能够灭活去甲肾上腺素的儿茶酚氧位甲基转移酶，未进入囊泡的去甲肾上腺素会被该酶灭活。这种酶还能对抗某些精神药的作用，可用于研究高血压和精神分裂症。这一成果催生了一系列新的抗抑郁症药物的发现。

1970年，奥伊勒与阿克塞尔罗德和德国的卡茨一起，共同获得诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们关于神经递质的发现及其贮存、释放、和失活机制的研究成果。

人们对于肾上腺素和去甲肾上腺素的发现及其作用的认识，历经了五十余年的时间，由许多科学家的共同努力才完成，其意义不仅仅在于这两者本身，更是为人类认识人体内分泌和神经递质打开了大门。