淋巴瘤样肉芽肿（LYG）是一种罕见的淋巴增生性疾病，其特征是EB病毒（EBV）阳性的大非典型B细胞以血管中心的方式在混合炎症背景下浸润。根据EBV+B细胞的数量，LYG的组织学谱从反应性增生到弥漫性大B细胞淋巴瘤不等。众所周知，几乎所有患者都有肺部受累，而其他器官的原发性LYG则鲜有报道。在此，我们描述了三例无肺部病变的中枢神经系统（CNS）原发性LYG病例，这是韩国首次报道的病例。所有病例均显示多灶性增强坏死性脑病变，表现为转移瘤、感染或血管炎。即使在3级LYG中，这些患者在没有化疗的情况下也成功地接受了皮质类固醇和免疫调节剂治疗。我们认为，原发性CNS LYG可能比肺LYG更具攻击性和可控性。
图1：序列T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）MRI。（A） 案例1。左丘脑和顶叶皮质（左）可见两处强化病变（箭头）。2个月后，在右侧大脑半球发现新出现的病变（箭头），但之前发现的病变（箭头）大小减小（中dle）。18个月后，大多数病变无法辨认，只有左枕区（右）有痕迹。（B） 案例2。左侧中央旁小叶和胼胝体可见结节状强化病变，伴有出血和病灶周围水肿（箭头）（左侧）。23个月后的随访仅显示最初病变的痕迹（右）。（C） 案例3。双侧脑室周围白质、半卵圆中心、室管膜下区和小脑（左）可见多个实性至模糊强化病变。治疗18个月后的随访显示病情明显改善（右）。
点评：
LYG是一种广泛的与EB病毒感染相关的B淋巴细胞增殖性疾病。LYG被分为三级系统，决定LYG的生物学行为，范围从惰性到与DLBCL一样具有攻击性。17我们的病例说明了CNS LYG的诊断缺陷，这源于其罕见且与全身LYG相比临床表现模糊。大多数LYG因其强烈倾向于肺部受累而有肺炎样症状；因此，在我们的病例中，缺乏这些症状和正常的胸部X线表现是临床医生早期怀疑LYG的障碍。中枢神经系统相关症状（如头痛、记忆丧失和运动无力）导致了脑成像研究，但将转移、感染、血管炎或多发性硬化症作为初始鉴别诊断是合理的，这在一般人群中比LYG更常见。回顾性分析，我们的患者的主要MRI特征，如沿血管周围和心室周围间隙的多个点状病变，与之前在CNS LYG中描述的相同。对于病理学家来说，组织学不熟悉、坏死和立体定向活检获得的样本量有限阻碍了初步诊断。此外，只有在进行IHC和EBV-ISH后才能进行最终诊断。我们认为，EBV的检测对于多中心CNS病变中伴有坏死的血管周围炎性病变至关重要。
由于我们系列中的两例患者在发展CNS LYG之前接受了肾移植和随后的免疫抑制治疗，因此这些病变是否可以归类为移植后淋巴增生性疾病（PTLD）应该存在一些争议，PTLD相对来说比LYG更常见。事实上，这两个病例确实符合PTLD的标准，因为组织病理学研究显示，EBV感染导致实质结构破坏和多形性增生。然而，考虑到PTLD病变是由供体来源的EBV阳性B细胞在移植部位形成的，没有血管破坏模式，并且通常在移植后一年内发生，CNS LYG是这些病例更可能的诊断。然而，澄清PTLD和LYG共有的诊断灰色区的进一步辩论似乎是必不可少的。
免疫功能障碍被推测为LYG（先天性或后天性）的病因。LYG常发生在器官移植或血淋巴恶性肿瘤化疗后的免疫抑制患者中；然而，在像我们这样的免疫功能正常的患者中也可以看到。先前的研究表明，T细胞功能缺陷导致免疫监测活性降低，并使潜伏性EBV感染的B细胞产生深刻的EBV抗原。11这些EBV抗原导致T细胞和B细胞的异常相互作用、肿瘤抑制基因的失调和癌基因的激活，最终导致肿瘤转化。在我们的系列研究中，两例因肾移植而处于免疫抑制状态，一例无免疫抑制治疗史。然而，该患者可能因长期慢性感染（如肾结核和梅毒）而出现T细胞功能障碍。如我们的病例所示，免疫活性宿主中LYG的发展可能与潜在的T细胞功能障碍或各种原因的衰竭有关。有趣的是，这三名患者都有肾脏疾病，但目前还无法探讨与LYG的因果关系。
目前LYG的治疗策略是基于其组织学分级，尽管临床病程和治疗反应在很大程度上尚不清楚。被认为是DLBCL的3级LYG对以利妥昔单抗为基础的化疗有反应，而1级和2级LYG已成功地用干扰素α-2b治疗。在我们的系列研究中，两例移植后患者继续使用免疫抑制剂并添加皮质类固醇，病例3使用皮质类固醇和干扰素α-2b进行治疗。尽管3级LYG未提供抗淋巴瘤化疗，但我们的所有病例无论其组织学分级如何，均表现出良好的反应，这表明孤立的CNS LYG通常比全身LYG继发CNS受累的预后更好。Lucantoni等人报告了四例分离的CNS LYG，表明EBV呈阴性转化，无需大力化疗即可实现良好的疾病控制。14然而，也报告了相反的病例，显示原发性中枢神经系统LYG系统性播散导致致命后果。虽然组织学分级被认为是LYG治疗策略的一个重要因素，并可预测患者的预后，但29我们的数据表明，孤立的CNS LYG可能并非如此。在随访期间，我们病例中LYG的组织学分级不影响临床病程。然而，基于小活检体积的限制，一个病灶的组织学分级可能不能完全代表疾病状态。这一假设也得到了其他研究人员的支持，他们认为较低级别可能代表取样不足，因为通过多次后续活检发现了较高级别的病变。原发性中枢神经系统LYG的最终结果、预后因素和治疗策略应通过进一步研究予以确认。
总之，我们报告了三例具有特征性病理和放射学特征的原发性中枢神经系统LYG，这是韩国人的首次集体研究。虽然长期随访后的最终评估是必要的，但原发性CNS LYG可能比肺LYG预后更好。EBV的临床怀疑和检测对于发现这种罕见的无全身受累的原发性CNS LYG病例至关重要。
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