病例1 女,51岁,农民,以“发热头痛7d,言语错乱3d”于2016年6月13日收入河南省人民医院神经内科。2016年6月7日出现发热、头痛、恶心、呕吐,6月10日出现胡言乱语,不认识家人,出门迷失方向,并出现在床上小便、进食不洁食物等异常行为。1个月前口周及左耳前有簇集状水疱病史。入院查体欠配合,自发言语,对答不切题,人物、时间、地点定向力差,记忆力、计算力查体不配合。颈部抵抗2指,余神经系统查体未见阳性体征。入院当天行腰椎穿刺术,压力118mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa),无色透明,白细胞计数18×10^6/L,单个核细胞为15×10^6/L,蛋白定量0.55g/L,糖氯含量正常,结核抗体(-),抗酸、墨汁、革兰染色(-),病毒类抗体均(-),血及脑脊液免疫性脑炎六项抗体(-)。头颅MRI平扫+增强:双侧杏仁体、海马、岛叶及颞叶异常信号,柔脑膜强化影增多(图1)。结合患者既往水疱病史,此次发病表现为头痛、精神行为异常,脑脊液细胞数及蛋白轻度增高以及典型影像学表现,临床诊断为1型单纯疱疹病毒性脑炎。给予阿昔洛韦0.625 g每8小时一次抗病毒治疗2周,患者精神行为异常未见好转,仍有持续发热,体温波动于37.5-38.2℃,2016年6月27日复查腰椎穿刺术白细胞计数60×10^6/L↑,单个核细胞为57×106/L↑,蛋白定量0.77g/L↑。患者症状未见好转,腰椎穿刺结果较前加重,考虑阿昔洛韦耐药可能性大,当天加用膦甲酸钠3 g每天1次抗病毒治疗,患者症状出现戏剧性的好转,用药当日体温即出现回落,最高体温不高于37.6℃。6月29 日将膦甲酸钠改为3g,每12小时一次,自7月1日起体温恢复正常,胡言乱语较前减少,记忆力、定向力、计算力检查较前好转。7月7日复查腰椎穿刺,白细胞18×10^6/L,单个核细胞17×10^6/L,蛋白0.79g/L。膦甲酸钠使用2周后,患者症状明显好转,遗留轻度记忆力下降出院。8月1日复诊,患者未再发热,记忆力、计算力、定向力恢复正常。
病例2 男,49岁,农民。主因“头晕、发热7d,发作性肢体抽搐伴意识障碍2d”于2016年9月19日收入河南省人民医院中心ICU。9月12 日患者出现头晕、腹胀、恶心、呕吐,测体温38.3℃,9月17 日患者突发四肢抽搐,意识不清,给予抗病毒及镇静药物对症治疗后仍频繁抽搐、进行性意识不清。既往体健。查体:神志模糊,表情淡漠,反应迟钝,高级皮质功能及颅神经检查不能配合。四肢肌力、肌张力检查欠合作,双侧病理征阴性,脑膜刺激征(+)。血常规白细胞10.40×10^9/L↑,中性粒细胞百分数82.6%↑;D-二聚体0.8mg/L↑;9月21日行腰椎穿刺术,压力25mmH2O↓,无色透明,白细胞计数17×10^6/L↑,蛋白0.59g/L↑,常规病原学检测均(-),血及脑脊液免疫性脑炎六项抗体(-)。2016年9月22日影像学检查:双侧颞叶、岛叶,右侧额叶、枕叶异常信号影,柔脑膜强化(图2)。临床诊断为1型单纯疱疹病毒性脑炎。给予阿昔洛韦0.625g每8小时一次抗病毒、头孢曲松2.0g每12小时一次抗感染治疗10d,患者仍有持续性高热,嗜睡,间断癫痫抽搐。10月1日复查腰椎穿刺术,白细胞计数71×10^6/L↑,蛋白0.89g/L↑。患者症状未见明显好转,复查脑脊液加重,考虑阿昔洛韦耐药可能,于10月2日加用膦甲酸钠3.0g每12小时一次治疗,体温出现回落,至10月6日最高体温37.6℃,意识状态逐渐好转,可以简单对答,癫痫发作减少。10月10日转入神经内科,入科查体神清语利,欣快,理解力差,定向力差,远近记忆力差,计算力差(100-7=93,93-7=?),视空间功能正常,余神经系统查体(-)。继续给予阿昔洛韦+膦甲酸钠抗病毒治疗18d,患者体温恢复正常,未再抽搐,理解力、记忆力、计算力较前好转,于10月19日出院。院外继续阿昔洛韦针0.5g,每8小时一次,使用2周。11月3日入院复诊,神经系统查体:神清语利,对答切题,定向力正常,理解力正常,粗测远记忆力正常,近记忆力、计算力轻度下降。复查腰椎穿刺压力145mmH2O,无色透明,细胞数29×10^6/L↑,脑脊液蛋白1.64g/L↑,巨细胞抗体IgG(+),单疱病毒I型IgG(+),结核抗体、革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、病毒抗体五项等均为阴性。
讨论
单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplexvirus encephalitis,HSVE)是单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)所致的一种急性中枢系统病毒感染性疾病,是散发性致命性脑炎最常见的病因。阿昔洛韦是HSVE治疗中使用最为广泛的核苷类抗病毒药物,在细胞摄取后,依靠病毒编码的胸苷激酶(thymidinekinase,TK)转化为阿昔洛韦单磷酸盐,随后被胞内酶转化为阿昔洛韦三磷酸酯,后者是单纯疱疹病毒DNA聚合酶的一种特异性抑制剂。胸苷激酶的减少、缺乏或活性改变可导致阿昔洛韦磷酸化减少,导致HSV对阿昔洛韦耐药。阿昔洛韦的耐药常见于免疫免疫缺陷的患者,包括人免疫缺陷病毒感染者或移植病人等,发生率3.5%-10%,正常免疫的人群中较为罕见,仅有0.3%左右。Schuhe等2010年首次报道了一例27岁免疫功能正常女性,出现发热、头痛、精神异常及右侧轻偏瘫,脑脊液病毒PCR结果回示HSV-1型,给予足量阿昔洛韦治疗,患者症状逐渐加重,4d后复查病毒拷贝量增加了3倍,同时对胸苷激酶基因进行测序,发现阿昔洛韦耐药常见的基因突变位点R41H突变,治疗上加用膦甲酸钠进行治疗,患者症状逐渐好转,3d后检测脑脊液中HSV-1型病毒降低为0。Bergmann等也报道了一例类似的免疫功能正常的HSVE病例,胸苷激酶A156V位点的突变,导致了阿昔洛韦的耐药,加用膦甲酸钠后症状逐渐好转。国内尚未见免疫功能正常人群中发生阿昔洛韦耐药的报道。本文中2例患者均为免疫功能正常人群,排除了免疫性脑炎、肿瘤等其他诊断,临床症状及影像学均符合单纯疱疹病毒性脑炎的诊断,在阿昔洛韦治疗过程中,症状逐渐加重,推测为阿昔洛韦耐药,加用膦甲酸钠后症状明显好转,但遗憾本文病例未行HSV-1型病毒及胸苷激酶基因检测。
阿昔洛韦是病毒性脑炎一线抗病毒药物,在发生耐药时,可加用膦甲酸钠。磷甲酸钠为非核苷类抗病毒药物,具有广谱抗病毒的特性。它能够非竞争性阻断病毒DNA聚合酶的磷酸盐结合位点,从而干扰焦磷酸盐从三磷酸脱氧核苷中分离而抑制病毒DNA合成。膦甲酸钠直接抑制病毒的复制,不涉及胸腺嘧啶激酶依赖的磷酸化过程,故可用于阿昔洛韦耐药的患者。为临床上难治性阿昔洛韦耐药病毒性脑炎提供了新的治疗途径。
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