病例1 女，51岁，农民，以“发热头痛7d，言语错乱3d”于2016年6月13日收入河南省人民医院神经内科。2016年6月7日出现发热、头痛、恶心、呕吐，6月10日出现胡言乱语，不认识家人，出门迷失方向，并出现在床上小便、进食不洁食物等异常行为。1个月前口周及左耳前有簇集状水疱病史。入院查体欠配合，自发言语，对答不切题，人物、时间、地点定向力差，记忆力、计算力查体不配合。颈部抵抗2指，余神经系统查体未见阳性体征。入院当天行腰椎穿刺术，压力118mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa），无色透明，白细胞计数18×10^6/L，单个核细胞为15×10^6/L，蛋白定量0.55g/L，糖氯含量正常，结核抗体（-），抗酸、墨汁、革兰染色（-），病毒类抗体均（-），血及脑脊液免疫性脑炎六项抗体（-）。头颅MRI平扫+增强：双侧杏仁体、海马、岛叶及颞叶异常信号，柔脑膜强化影增多（图1）。结合患者既往水疱病史，此次发病表现为头痛、精神行为异常，脑脊液细胞数及蛋白轻度增高以及典型影像学表现，临床诊断为1型单纯疱疹病毒性脑炎。给予阿昔洛韦0.625 g每8小时一次抗病毒治疗2周，患者精神行为异常未见好转，仍有持续发热，体温波动于37.5-38.2℃，2016年6月27日复查腰椎穿刺术白细胞计数60×10^6/L↑，单个核细胞为57×106/L↑，蛋白定量0.77g/L↑。患者症状未见好转，腰椎穿刺结果较前加重，考虑阿昔洛韦耐药可能性大，当天加用膦甲酸钠3 g每天1次抗病毒治疗，患者症状出现戏剧性的好转，用药当日体温即出现回落，最高体温不高于37.6℃。6月29 日将膦甲酸钠改为3g，每12小时一次，自7月1日起体温恢复正常，胡言乱语较前减少，记忆力、定向力、计算力检查较前好转。7月7日复查腰椎穿刺，白细胞18×10^6/L，单个核细胞17×10^6/L，蛋白0.79g/L。膦甲酸钠使用2周后，患者症状明显好转，遗留轻度记忆力下降出院。8月1日复诊，患者未再发热，记忆力、计算力、定向力恢复正常。
病例2 男，49岁，农民。主因“头晕、发热7d，发作性肢体抽搐伴意识障碍2d”于2016年9月19日收入河南省人民医院中心ICU。9月12 日患者出现头晕、腹胀、恶心、呕吐，测体温38.3℃，9月17 日患者突发四肢抽搐，意识不清，给予抗病毒及镇静药物对症治疗后仍频繁抽搐、进行性意识不清。既往体健。查体：神志模糊，表情淡漠，反应迟钝，高级皮质功能及颅神经检查不能配合。四肢肌力、肌张力检查欠合作，双侧病理征阴性，脑膜刺激征（+）。血常规白细胞10.40×10^9/L↑，中性粒细胞百分数82.6％↑；D-二聚体0.8mg/L↑；9月21日行腰椎穿刺术，压力25mmH2O↓，无色透明，白细胞计数17×10^6/L↑，蛋白0.59g/L↑，常规病原学检测均（-），血及脑脊液免疫性脑炎六项抗体（-）。2016年9月22日影像学检查：双侧颞叶、岛叶，右侧额叶、枕叶异常信号影，柔脑膜强化（图2）。临床诊断为1型单纯疱疹病毒性脑炎。给予阿昔洛韦0.625g每8小时一次抗病毒、头孢曲松2.0g每12小时一次抗感染治疗10d，患者仍有持续性高热，嗜睡，间断癫痫抽搐。10月1日复查腰椎穿刺术，白细胞计数71×10^6/L↑，蛋白0.89g/L↑。患者症状未见明显好转，复查脑脊液加重，考虑阿昔洛韦耐药可能，于10月2日加用膦甲酸钠3.0g每12小时一次治疗，体温出现回落，至10月6日最高体温37.6℃，意识状态逐渐好转，可以简单对答，癫痫发作减少。10月10日转入神经内科，入科查体神清语利，欣快，理解力差，定向力差，远近记忆力差，计算力差（100-7=93，93-7=?），视空间功能正常，余神经系统查体（-）。继续给予阿昔洛韦+膦甲酸钠抗病毒治疗18d，患者体温恢复正常，未再抽搐，理解力、记忆力、计算力较前好转，于10月19日出院。院外继续阿昔洛韦针0.5g，每8小时一次，使用2周。11月3日入院复诊，神经系统查体：神清语利，对答切题，定向力正常，理解力正常，粗测远记忆力正常，近记忆力、计算力轻度下降。复查腰椎穿刺压力145mmH2O，无色透明，细胞数29×10^6/L↑，脑脊液蛋白1.64g/L↑，巨细胞抗体IgG（+），单疱病毒I型IgG（+），结核抗体、革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、病毒抗体五项等均为阴性。
讨论
单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplexvirus encephalitis，HSVE）是单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）所致的一种急性中枢系统病毒感染性疾病，是散发性致命性脑炎最常见的病因。阿昔洛韦是HSVE治疗中使用最为广泛的核苷类抗病毒药物，在细胞摄取后，依靠病毒编码的胸苷激酶（thymidinekinase，TK）转化为阿昔洛韦单磷酸盐，随后被胞内酶转化为阿昔洛韦三磷酸酯，后者是单纯疱疹病毒DNA聚合酶的一种特异性抑制剂。胸苷激酶的减少、缺乏或活性改变可导致阿昔洛韦磷酸化减少，导致HSV对阿昔洛韦耐药。阿昔洛韦的耐药常见于免疫免疫缺陷的患者，包括人免疫缺陷病毒感染者或移植病人等，发生率3.5％-10％，正常免疫的人群中较为罕见，仅有0.3％左右。Schuhe等2010年首次报道了一例27岁免疫功能正常女性，出现发热、头痛、精神异常及右侧轻偏瘫，脑脊液病毒PCR结果回示HSV-1型，给予足量阿昔洛韦治疗，患者症状逐渐加重，4d后复查病毒拷贝量增加了3倍，同时对胸苷激酶基因进行测序，发现阿昔洛韦耐药常见的基因突变位点R41H突变，治疗上加用膦甲酸钠进行治疗，患者症状逐渐好转，3d后检测脑脊液中HSV-1型病毒降低为0。Bergmann等也报道了一例类似的免疫功能正常的HSVE病例，胸苷激酶A156V位点的突变，导致了阿昔洛韦的耐药，加用膦甲酸钠后症状逐渐好转。国内尚未见免疫功能正常人群中发生阿昔洛韦耐药的报道。本文中2例患者均为免疫功能正常人群，排除了免疫性脑炎、肿瘤等其他诊断，临床症状及影像学均符合单纯疱疹病毒性脑炎的诊断，在阿昔洛韦治疗过程中，症状逐渐加重，推测为阿昔洛韦耐药，加用膦甲酸钠后症状明显好转，但遗憾本文病例未行HSV-1型病毒及胸苷激酶基因检测。
阿昔洛韦是病毒性脑炎一线抗病毒药物，在发生耐药时，可加用膦甲酸钠。磷甲酸钠为非核苷类抗病毒药物，具有广谱抗病毒的特性。它能够非竞争性阻断病毒DNA聚合酶的磷酸盐结合位点，从而干扰焦磷酸盐从三磷酸脱氧核苷中分离而抑制病毒DNA合成。膦甲酸钠直接抑制病毒的复制，不涉及胸腺嘧啶激酶依赖的磷酸化过程，故可用于阿昔洛韦耐药的患者。为临床上难治性阿昔洛韦耐药病毒性脑炎提供了新的治疗途径。
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